[發明專利]藥物組合物

在審

• 申請號: 201480056938.3
• 申請日: 2014-12-01
• 公開（公告）號: CN105636581A
• 公開（公告）日: 2016-06-01
• 發明（設計）人: 斯蒂芬妮·伯曼;阿克塞爾·席夫曼
• 申請（專利權）人: 豪夫邁·羅氏有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/496
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 賀衛國;柳春琦

本發明涉及藥物組合物并且尤其涉及包含比拓噴丁(bitopertin)或其鹽 的藥物組合物。

更特別是，本發明涉及在155mg膜包衣的片劑中包含5、10或20mg 比拓噴丁的藥物組合物，其可通過如下獲得

i.將比拓噴丁與一水合乳糖、玉米淀粉、交聯羧甲基纖維素鈉和聚乙 烯吡咯烷酮混合，

ii.使用凈化水將來自步驟i的混合粉末粒化，

iii.干燥和篩選來自步驟ii的顆粒，

iv.將滑石、硬脂酸鎂和微晶纖維素加入至來自步驟iii的顆粒中并混合，

v.將顆粒壓制為片劑，

vi.使用含有聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇3350、滑石和任選地黃 色氧化鐵和凈化水的預混合物制備膜包衣懸浮液，和

vii.用來自步驟vi的懸浮液將片劑進行膜包衣。

本發明還涉及在膜包衣的片劑中包含3、30和60mg比拓噴丁的藥物 組合物。

比拓噴丁([4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基 -2-(S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)苯基]-甲酮)描述于WO2005/014563中，并 且其可以通過抑制甘氨酸轉運蛋白(GlyT1)(前腦的主要甘氨酸轉運蛋白) 用于治療精神分裂癥和其他精神病癥。因此，如果谷氨酸缺乏涉及精神分 裂癥的病理生理學中，將預期增強谷氨酸傳遞，尤其是通過NMDA受體 激活，以產生抗-精神病和認知增強效果二者。

因此，通過GlyT-1抑制增加NMDA受體的激活可以導致治療精神病， 精神分裂癥，癡呆和其他其中認知過程受損的疾病，如注意力缺乏癥或阿 爾茨海默病的藥劑。

比拓噴丁尤其可用于治療精神分裂癥中的負性癥狀，其是情感淡漠、 不合群、情感遲鈍，在每天的生活中期待快樂的能力受損，和用于治療認 知障礙，如用于治療工作記憶、注意力和計劃的困難。

現已發現，以3、5、10、20、30或60mg的劑量包含比拓噴丁的藥物 組合物在治療精神分裂癥中的負性或認知癥狀方面特別有效。此外，根據 本發明的片劑制劑可以適于治療自閉癥譜系障礙(ASD)中的社會交際和交 互的缺陷，治療早期阿爾茨海默病(AD)中的情感淡漠，治療近期嚴重抑郁 發作后動機的殘留癥狀，治療創傷后應激障礙(PTSD)，用于對處于精神分 裂癥的高風險中的患者進行預防和用于治療帕金森病(PD)中的情感淡漠 和認知缺陷。

比拓噴丁實際上不可溶于水性緩沖液和水中，但可隨意溶于極性有機 溶劑。作為BCS2分子(根據生物制藥學分類系統，其中所述分子具有高 滲透性和低可溶性)，API粒徑分布被認為是藥品的主要關鍵質量屬性。在 人和獼猴兩者中的體內研究表明片劑中的API粒徑分布和產生的制劑的 生物利用度之間的正相關。因此，選擇微粒化的API用于開發適當的制劑。

為了優化生物利用度和溶解性能，測試不同的賦形劑作為填料，粘合 劑，崩解劑和潤滑劑。令人驚訝地發現，得到的片劑的溶解行為取決于選 擇的賦形劑的粒徑分布。溶解越好，選擇的賦形劑的顆粒越細(參見圖1) 并且玉米淀粉和乳糖的組合提供最細小的粒徑分布，具有最好的片劑溶解， 其也能夠保證適當顆粒粒徑分布，用于片劑壓制的最后摻混物的適當流動。 假定的是，僅在使用具有細微平均粒徑的填料賦形劑時，微粒化的比拓噴 丁能夠在片劑制劑內最佳地細微地分散，從而降低壓緊步驟期間API燒結 的風險。

API燒結會導致較大的API粒子，并且因此導致溶解和生物利用度的 降低。

圖1：賦形劑的粒徑對片劑溶解的影響。

表1：對于30mg比拓噴丁片劑，不同填料/稀釋劑組合的評價

就患者順從性而言，容易吞咽的固體劑型是優選的應用。已經發現， 片劑制劑具有所需劑量的良好性能、用于運輸和包裝的堅固性。選擇此片 劑性能以滿足立即釋放制劑的標準并且其目的在于具有在15分鐘內溶解 的大于80％的藥物載量，其最大釋放量在60分鐘后。

為了蓋住苦味，選擇膜包衣。

驚訝地發現，3、5、10、20、30和60mg的劑量范圍的片劑形式的包 含比拓噴丁的藥物組合物在治療或預防上述疾病方面特別有效。優選的劑 量范圍是5、10和20mg的比拓噴丁。