[發明專利]用于治療呼吸疾病的PI3K抑制劑

在審

• 申請號: 201480056822.X
• 申請日: 2014-10-15
• 公開（公告）號: CN105658218A
• 公開（公告）日: 2016-06-08
• 發明（設計）人: A.阿莫爾;J.N.漢布林;E.赫塞爾;D.米夏洛維奇;S.斯里斯坎塔拉雅
• 申請（專利權）人: 葛蘭素史克知識產權開發有限公司
• 主分類號: A61K31/497
• 分類號: A61K31/497;A61K31/553;A61P11/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 梁謀;萬雪松

發明領域

本發明涉及作為磷酸肌醇3’OH激酶家族（以下為PI3K）（特別是PI3Kδ）的活性或功 能的抑制劑的化合物及其藥學上可接受的鹽，其用于在具有PI3Kδ突變的患者中治療或預 防呼吸道感染、治療氣道損傷和/或預防氣道受損。

發明背景

I類PI3激酶家族包括4種分別的同種型（α、β、γ和δ），它們通過p110催化亞基的序列和 結構進行區分。已經觀測到了多個不同的PI3Kδ遺傳變體（Jou等人，International JournalofImmunogenetics,2006,33,361to369;Angulo等人，ScienceDOI: 10.1126/science.1243292;Lucas等人，NatureImmunologyDOI:10.1038/ni.2271; Crank等人，J.Clin.Immunol.,DOI10.1007/s10875-014-0012-9;以及Deau等人， J.Clin.Invest.,DOI:10.1172/JCI75746）。一些遺傳變體可能引起沉默的核苷酸交換， 其不會導致氨基酸置換，然而其它的遺傳變體則會在催化中心的外部區域導致氨基酸置 換，例如在Ras結合結構域中的密碼子253處的天冬酰胺被置換為絲氨酸，而在外顯子11中 的丙氨酸被置換為蘇氨酸。其它突變包括：在負責催化功能的結構域中高度保守位置處觀 測到的突變（m.3256G>A），其導致谷氨酸被置換為賴氨酸（E1021K）；在cDNA位置1002處C至A 的突變，其導致C2結構域中的氨基酸置換N334K；在核苷酸1573處G至A的突變，其導致螺旋 結構域中的E525K置換；PIK3CD的功能獲得型突變c.1246T>C，p.C416R；以及PIK3R1mRNA 剪接突變，其使得外顯子10被排除在外從而導致p85α調節亞基的氨基酸殘基434-475的缺 失。

盡管PI3Kδ突變活化的機制在分子水平上尚不清楚，但是PI3K是通過與其它蛋白 質靶標的相互作用以及還通過蛋白質自身內部的結構域-結構域相互作用而被活化的。因 此，改變PI3Kδ功能的突變可能同時出現在催化功能結構域的內部和外部。此類突變可能導 致折疊的蛋白質穩定性的變化、表達水平的變化和/或與其它蛋白質相互作用的變化。因 此，PI3Kδ的突變可能導致不恰當的PI3Kδ活性，其可能較野生型蛋白質增加或減少。

已經報道了PI3Kδ突變在免疫缺陷中的作用（Jou等人，InternationalJournal ofImmunogenetics,2006,33,361to369;Angulo等人，ScienceDOI:10.1126/ science.1243292;以及Lucas等人，NatureImmunologyDOI:10.1038/ni.2271）。具有 PI3Kδ突變的患者可能特別容易發展呼吸道感染和/或呼吸道感染加劇以及對氣道壁、大小 氣道和肺實質的損傷。因此，存在對具有PI3Kδ突變的患者提供新型的治療的需求。

本發明提供了作為PI3Kδ的活性或功能的抑制劑的化合物及其藥學上可接受的 鹽，其用于在具有PI3Kδ突變的患者中治療或預防呼吸道感染、治療氣道損傷和/或預防氣 道受損。

發明概述

本發明提供了式（I）的化合物

(I)

（其中R¹和R²定義如下）及其藥學上可接受的鹽，其用于在具有PI3Kδ突變的患者中 治療或預防呼吸道感染、治療氣道損傷和/或預防氣道受損。

在一個實施方案中，本發明提供了式（I）的化合物及其藥學上可接受的鹽，其用于 在患者中治療或預防呼吸道感染、治療氣道損傷和/或預防氣道受損，包括：測定患者樣品， 確定患者是否具有PI3Kδ突變，以及向具有PI3Kδ突變的患者施用治療有效量的式（I）的化 合物或其藥學上可接受的鹽。

在另一個實施方案中，本發明提供了式（I）的化合物及其藥學上可接受的鹽，其用 于在被歸類為應答者（responder）的患者中治療或預防呼吸道感染、治療氣道損傷和/或預 防氣道受損，其中應答者的特征在于存在PI3Kδ突變。