[發明專利]人源化的IL-15動物

有效

• 申請號: 201480056455.3
• 申請日: 2014-10-15
• 公開（公告）號: CN105744829B
• 公開（公告）日: 2018-08-07
• 發明（設計）人: J·F·羅加斯;K-M·V·萊;A·J·莫菲
• 申請（專利權）人: 瑞澤恩制藥公司
• 主分類號: A01K67/027
• 分類號: A01K67/027;C07K14/54
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 羅菊華

提供了包含人源化的白細胞介素?15(IL?15)基因的經遺傳修飾的非人動物。提供了包含人IL?15基因的細胞、胚胎和非人動物。提供了表達人源化或人的IL?15蛋白質的嚙齒類動物。

領域

提供了在其種系中包含人源化的內源非人IL-15基因座的非人動物。提供了在其種系中包含處于內源非人調節元件的控制之下的人源化IL-15編碼序列的非人動物。提供了包含經遺傳修飾的非人動物(例如哺乳動物，例如嚙齒類動物例如小鼠、大鼠和倉鼠)，所述遺傳修飾包括在內源基因座上用人或人源化的IL-15基因序列替換非人IL-15基因序列。提供了從內源的經修飾的非人IL-15基因座表達人或人源化IL-15的嚙齒類動物及其它非人動物。提供了在非人IL-15啟動子和/或調節序列的控制下表達人或人源化IL-15的非人動物。

通過引用并入的序列表

以ASCII文本文件形式，命名為31013_SEQ.txt，于2014年10月14日創建，并且經由EFS-Web提交給美國專利商標局的9KB的序列表通過引用并入本文。

背景

具有隨機插入的包含人IL-15序列的轉基因的轉基因小鼠是本領域已知的。然而，從隨機整合的轉基因表達人IL-15的轉基因小鼠在一個方面或另一個方面不是最佳的。例如，大多數對于人IL-15是轉基因的小鼠顯示出某些細胞包括淋巴細胞(例如T細胞)的異常水平和/或比率，這可能是由于免疫細胞功能的失調。這樣的小鼠還顯示出一系列病理狀態，推測根本地是由于轉基因IL-15的失調。這樣的失調可起因于例如內源控制元件的缺失，和/或人IL-15序列置于遠離內源IL-15基因座之處。

本領域存在對于包含人IL-15編碼序列的非人動物的需要，其中所述人IL-15編碼序列在內源非人IL-15基因座上，和/或處于內源非人IL-15元件(例如上游和/或下游非編碼區)的調節控制下。本領域存在對于在內源非人調節元件的控制下表達人IL-15的非人動物的需要。本領域存在對于非人動物的需要，所述非人動物以在非人動物中生理學相關的方式表達人IL-15。本領域存在對于表達人IL-15的非人動物的需要，其中所述非人動物沒有在淋巴細胞群體例如T細胞群體中的顯著異常性。本領域還存在對于非人動物的需要，所述非人動物表達人或人源化的IL-15，并且沒有由對于人IL-15是轉基因的非人動物所顯示出的病理狀態中的一種或多種。

概述

在各個方面和實施方案中，提供了包含人源化的IL-15基因座的遺傳修飾的非人生物體。提供了包含人源化的IL-15基因的非人生物體，其中所述人源化的IL-15基因處于一種或多種內源非人調節元件的控制之下。提供了在內源非人IL-15基因座上包含人源化的IL-15基因的非人生物體。提供了包含內源的人源化的IL-15基因座的非人生物體，所述內源的人源化的IL-15基因座能夠通過生物體的種系傳遞。提供了從經修飾的內源IL-15基因座表達人IL-15的非人動物，例如哺乳動物(例如嚙齒類動物，例如小鼠或大鼠)，其中所表達的IL-15是完全或部分人的。

提供了經遺傳修飾的非人動物、胚胎、細胞、組織和核酸，其包含通過非人IL-15調節控件調節的人IL-15基因組序列。非人動物表達人源化的IL-15蛋白質或完全人IL-15蛋白質(例如完全人成熟IL-15蛋白質)，并且不顯示出本領域已知的轉基因人IL-15非人動物的病理狀態中的一種或多種。在各個實施方案中，非人動物是哺乳動物，例如嚙齒類動物，例如小鼠、大鼠、倉鼠等。在具體實施方案中，哺乳動物是嚙齒類動物；在另一個具體實施方案中，嚙齒類動物是小鼠或大鼠。