[發(fā)明專利]前列腺特異性膜抗原(PSMA)的標(biāo)記的抑制劑，它們作為顯影劑和用于治療前列腺癌的藥劑的用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201480056250.5
• 申請(qǐng)日: 2014-10-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105636924B
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-08-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馬蒂亞斯·埃德;克勞斯·科普卡;馬丁·謝菲爾;烏爾麗克·鮑德-維斯特;烏韋·哈伯科恩;米夏埃爾·艾森胡特;馬丁納·貝內(nèi)索娃;沃爾特·米爾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 德國(guó)癌癥研究中心;海德堡呂布萊希特－卡爾斯大學(xué)
• 主分類號(hào): C07B59/00
• 分類號(hào): C07B59/00;C07D295/145
• 代理公司: 北京康信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11240
• 代理人: 張英;宮傳芝

本發(fā)明總體上涉及放射藥劑的領(lǐng)域和它們?cè)诤酸t(yī)學(xué)中作為示蹤物、顯影劑和用于治療各種前列腺癌的疾病狀態(tài)的用途。因此，本發(fā)明涉及由通式(1a)或(1b)表示的化合物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明總體上涉及放射性藥物領(lǐng)域和它們作為示蹤物、顯影劑在核醫(yī)學(xué)中的用途以及用于治療各種前列腺癌的疾病狀態(tài)。

背景技術(shù)

前列腺癌(PCa)是美國(guó)和歐洲人口中主要的癌癥。在西半球至少1-2百萬(wàn)男性患有前列腺癌，并且據(jù)估計(jì)，該疾病會(huì)侵襲55至85歲之間的六分之一的男性。在美國(guó)每年診斷出超過(guò)300,000個(gè)前列腺癌的新病例。該疾病的死亡率僅次于肺癌。目前的解剖學(xué)方法，如計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)、磁共振(MR)成像和超聲波占前列腺癌的臨床成像的主導(dǎo)地位。估計(jì)目前在世界范圍內(nèi)在外科手術(shù)、放射、藥物療法和微創(chuàng)治療上花費(fèi)了二十億美元。然而，目前不存在對(duì)于復(fù)發(fā)性、轉(zhuǎn)移性、雄激素非依賴性前列腺癌的有效療法。

目前臨床推行各種實(shí)驗(yàn)性的低分子量PCa顯影劑，包括放射性標(biāo)記的膽堿類似物[¹⁸F]氟代二羥基睪酮([¹⁸F]FDHT)、抗-1-氨基-3-[¹⁸F]氟代環(huán)丁基-1-羧酸(抗[¹⁸F]F-FACBC、[¹¹C]乙酸酯和1-(2-脫氧-2-[¹⁸F]氟代-L-阿糖呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶(-[¹⁸F]FMAU)(Scher,B.；et al.Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007,34,45-53；Rinnab,L；etal.BJU Int 2007,100,786,793；Reske,S.N.；et al.J Nucl Med 2006,47,1249-1254；Zophel,K.；Kotzerke,J.Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004,31,756-759；Vees,H.；etal.BJU Int 2007,99,1415-1420；Larson,S.M.；et al.J Nucl Med 2004,45,366-373；Schuster,D.M.；et al.J Nucl Med 2007,48,56-63；Tehrani,O.S.；et al.J Nucl Med2007,48,1436-1441)。每種通過(guò)不同的機(jī)制運(yùn)作并具有某些優(yōu)勢(shì)，例如[¹¹C]膽堿的低尿排泄，和缺點(diǎn)，如正電子發(fā)射放射性核素的短物理半衰期。

眾所周知腫瘤可以表達(dá)與它們的惡性表型相關(guān)的獨(dú)特蛋白質(zhì)，或可以以比正常細(xì)胞更大的數(shù)量過(guò)表達(dá)正常的組成蛋白。腫瘤細(xì)胞表面上的獨(dú)特蛋白質(zhì)的表達(dá)提供了通過(guò)探測(cè)該表型標(biāo)識(shí)以及腫瘤的生物化學(xué)組合物及活性，診斷和表征疾病的可能性。選擇性地結(jié)合至特定腫瘤細(xì)胞表面蛋白質(zhì)的放射性分子提供了用于在非侵入條件下成像和治療腫瘤的有吸引力的途徑。有希望的新系列的低分子量顯影劑靶標(biāo)是前列腺特異性膜抗原(PSMA)(Mease R.C.et al.Clin Cancer Res.2008,14,3036-3043；Foss,C.A.；et al.ClinCancer Res 2005,11,4022-4028；Pomper,M.G.；et al.Mol Imaging 2002,1,96-101；Zhou,J.；etr al.Nat Rev Drug Discov 2005,4,1015-1026；WO 2013/022797)。