[發(fā)明專利]包含膽汁酸-脂肪酸綴合物的抗痤瘡組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201480055619.0
• 申請(qǐng)日: 2014-08-07
• 公開（公告）號(hào): CN105611919A
• 公開（公告）日: 2016-05-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 納瓦·達(dá)揚(yáng);艾倫·巴哈拉夫
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蓋爾德姆療法有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/00
• 分類號(hào): A61K31/00;A61K31/201;A61K31/426;A61K31/427;A61K31/575;A61P17/10;A61P17/00
• 代理公司: 北京安信方達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11262
• 代理人: 高瑜;鄭霞

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及包含膽汁酸脂肪酸綴合物的藥物組合物以及使用其用于 治療與改變的皮膚皮脂水平相關(guān)的狀況的方法，所述狀況諸如尋常痤瘡。

發(fā)明背景

皮脂是主要從皮脂腺合成和分泌的相對(duì)非極性脂質(zhì)(諸如甘油三酯、 油、蠟和脂肪)的混合物。人類皮脂腺是全質(zhì)分泌組織，所述全質(zhì)分泌分 泌組織是毛皮脂單位(PSU)的一部分。皮脂腺與毛囊連接并存在于大多 數(shù)皮膚表面。全質(zhì)分泌分泌物，諸如皮脂，是由腺體中分泌細(xì)胞的裂解形 成的。全質(zhì)分泌分泌物首先在腺體中存在的分泌細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生。然后這些分 泌細(xì)胞破裂以釋放(分泌)這些細(xì)胞的內(nèi)含物到腺體的內(nèi)腔或內(nèi)部空間中。 皮脂通常通過通常被稱為毛孔的囊開口被排空到皮膚表面上。

分泌的皮脂為皮膚外表面提供包被。雖然皮脂通常幫助潤(rùn)滑、潤(rùn)濕和 保護(hù)皮膚，其產(chǎn)生在皮膚狀況的發(fā)病機(jī)制中起到關(guān)鍵作用，所述皮膚狀況 諸如痤瘡和皮脂溢(一種異常增加的皮脂分泌和排出)。已知異常皮脂產(chǎn) 生促進(jìn)黑頭粉刺的形成，并且增加的皮脂產(chǎn)生是可導(dǎo)致痤瘡發(fā)生的早期事 件之一。皮脂分泌的增加在許多人中發(fā)生，開始于約9歲并持續(xù)增加至最 高達(dá)17歲，此時(shí)通常達(dá)到皮脂分泌的成人水平。這一增加的皮脂產(chǎn)生的 時(shí)期是大多數(shù)痤瘡病例發(fā)生之時(shí)。

在美國(guó)和其他國(guó)家，尋常痤瘡是受治療最多的皮膚狀況之一。盡管已 知許多其他不同且臨床上不同形式的痤瘡，尋常痤瘡?fù)ǔ１缓?jiǎn)單地稱為“痤 瘡”。痤瘡影響許多少年和成人。

尋常痤瘡是皮膚的毛皮脂單位的疾病。痤瘡的發(fā)病機(jī)制是復(fù)雜的、未 被完全了解的，并且通過至少以下四個(gè)因素的相互作用定義：來(lái)自皮脂腺 的增加的皮脂產(chǎn)生、囊的上部的超角質(zhì)化、痤瘡丙酸菌(Propionibacterium acnes，P.acnes)對(duì)毛皮脂單位的定殖和炎癥介質(zhì)釋放至所述囊和周圍表皮。

存在四個(gè)治療痤瘡的主要策略，每個(gè)策略針對(duì)上述因素中至少一種的 治療。一個(gè)策略是矯正囊角質(zhì)化的改變的方式，所述囊角質(zhì)化的改變的方 式作為痤瘡的結(jié)果發(fā)生。第二個(gè)策略是降低皮脂腺活性和皮脂產(chǎn)生。第三 個(gè)策略是降低毛囊細(xì)菌群體的大小，且特別地，減少毛囊的痤瘡丙酸菌細(xì) 菌的數(shù)量。第四個(gè)策略是抑制細(xì)胞外炎癥介質(zhì)(例如細(xì)胞因子和炎癥細(xì)胞) 的產(chǎn)生和/或其作用。重要的是，這些治療策略的大部分受有限的效力或不 需要的副作用之苦，并因此這些策略中的幾個(gè)可以結(jié)合用于治療。

已經(jīng)使用幾類組合物來(lái)實(shí)行這些不同的痤瘡治療策略。異維甲酸和維 生素A衍生物代表一類這樣的組合物。異維甲酸通過減少基底皮脂細(xì)胞的 增殖、以最高達(dá)90％減少皮脂生產(chǎn)和抑制皮脂細(xì)胞分化來(lái)減小皮脂腺的大 小。可以從適合局部或口服施用的劑型獲得異維甲酸。異維甲酸的口服施 用引起嚴(yán)重痤瘡的治療的革命。這是由于異維甲酸是第一個(gè)能夠改變囊角 質(zhì)化、改變皮脂產(chǎn)生并產(chǎn)生抗炎效果的藥物。不幸的是，異維甲酸是已知 的致畸因子并可以引起發(fā)育不良。許多其他嚴(yán)重的副作用也與異維甲酸治 療的口服施用有關(guān)。這些副作用包括精神紊亂，例如抑郁癥和精神異常， 以及顱內(nèi)高壓、急性胰腺炎、升高的血脂水平、聽力損傷、肝臟毒性和炎 癥性腸病。局部地，已知視黃酸是主要刺激物。類視黃醇，其通常用于痤 瘡的治療，已顯示出在0.6-3*10⁵M的范圍內(nèi)對(duì)成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞有 細(xì)胞毒性(Varani等.JournalofInvestigativeDermatology(1993)101, 839-842)，并增加上皮細(xì)胞死亡(Ding等.InvestOphthalmolVisSci.2013Jun 26；54(6):4341-50)。

脂肪酸膽汁酸或膽汁鹽綴合物(FABAC)，也被稱為膽汁酸脂肪酸綴合 物(BAFAC)，是可用于改善與膽汁酸或膽固醇代謝相關(guān)的狀況的合成分子 家族。FABAC被認(rèn)為降低血液膽固醇濃度，降低肝臟脂肪水平以及溶解 膽結(jié)石(Gilat等,Hepatology2003；38:436-442；和Gilat等,Hepatology2002； 35:(597-600)。