[發明專利]制備包含高劑量強度活性成分的吸入用藥物制劑的方法

有效

• 申請號: 201480055491.8
• 申請日: 2014-10-07
• 公開（公告）號: CN105658334B
• 公開（公告）日: 2018-02-06
• 發明（設計）人: C·卡費羅;F·托斯尼
• 申請（專利權）人: 奇斯藥制品公司
• 主分類號: B02C17/02
• 分類號: B02C17/02;B01F9/00;B01F13/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所11038
• 代理人: 譚瑋

本發明提供了將粘附性的高劑量強度微粉化活性成分分散在包含載體顆粒的吸入用干粉制劑中的方法及其設備。

背景技術

藥理學活性成分通過吸入向氣道的施用是一種廣泛使用的技術，特別是用于治療可逆的氣道阻塞、炎癥和高反應性。

一些用于向氣道施用藥物的最廣泛使用的系統以干粉吸入器(DPI)為代表，所述干粉吸入器又可以分成兩個基本類型：i)單次劑量吸入器，用于施用活性化合物的單次細分劑量；每個單次劑量通常填充在膠囊中；ii)多次劑量吸入器，其預裝載了足夠較長治療周期的量的活性成分。

借助于DPI作為干粉用于吸入的藥物應當以微粉化顆粒的形式使用。通常通過技術人員已知的常規研磨方法實現微粉化。

盡管藥物的微粉化是在吸入過程中沉積在下呼吸道中所必需的，還已知的是，顆粒越細，它們之間的粘聚力越強。強粘聚力會阻礙在制造過程中對粉末的處理(傾倒、填充)。此外，它們會減小顆粒的流動性，同時在多次劑量DPI中有利于團聚及其向貯藏庫壁的粘附。所述現象會損害粉末從貯藏庫向計量室的負載，且因此導致處理和計量準確度問題。

差流動性對遞送的劑量的可吸入分數(respirable fraction)也是有害的，其中活性顆粒不能適當地離開吸入器，主要因為它們保持附著于吸入器的內部和/或作為大附聚物離開吸入器；附聚的顆粒又不可到達肺的細支氣管和肺泡部位。關于吸入器的每次啟動之間以及在吸入器之間和不同批次的顆粒之間顆粒團聚程度的不確定性，也導致較差的劑量再現性。

由于該原因，通常如下配制吸入用粉劑：將微粉化的藥物稀釋在藥理學上惰性的、生理上可接受的較粗顆粒的賦形劑中，以產生所謂的“交互有序混合物(interactive ordered mixtures)”。

但是，已經發現，特別是要以相對較高的劑量(例如等于或高于100μg/啟動)遞送的粘附性活性成分難以分散，且形成附聚物(即使通過與粗賦形劑顆粒混合來稀釋它們)。

附聚物的存在會在可吸入粉末制劑的制造中帶來問題，所述可吸入粉末制劑具有活性成分在摻合物中的良好均勻度分布以及通過DPI施用以后的良好劑量再現性和高可吸入分數。

考慮到上述問題，非常有利的是，提供制備包含粘附性活性成分的吸入用粉末制劑的方法，所述粘附性活性成分要在每次啟動時以高劑量遞送，當用粗載體顆粒適當地稀釋時能夠實現活性顆粒的良好分散。

本發明的方法解決了所述問題。

發明內容

根據第一方面，本發明提供了將粘附性的高劑量強度微粉化活性成分分散在包含載體顆粒的干粉制劑中的方法，所述方法包括下述步驟：

(i)提供分散膠囊，其包含：圓柱形室(1)，所述室(1)具有由篩網(2)構成的外側邊界，所述室含有碾磨球(3)，在頂部被螺旋帽(4)封閉；兩個縱向桿(6)和圓盤(5)，其中所述膠囊被所述兩個縱向桿連接至所述圓盤；

(ii)將所述活性成分和所述載體顆粒的等分試樣裝載進步驟(i)的膠囊中；

(iii)將所述膠囊裝配至卷筒(drum)，所述卷筒裝有所述載體的剩余部分；

(iv)將所述卷筒插入旋轉體混合器設備中；和

(v)運轉所述旋轉體混合器以混合整個粉末。

本發明也涉及用于分散粘附性的高劑量強度微粉化活性成分的膠囊形式的設備，所述膠囊包含：圓柱形室(1)，所述室(1)具有由篩網(2)構成的外側邊界，所述室含有碾磨球(3)，在頂部被螺旋帽(4)封閉；兩個縱向桿(6)和圓盤(5)，其中所述膠囊被所述兩個縱向桿連接至所述圓盤。

定義

“卷筒”表示可變容量的罐，其由惰性材料制成，經常由鋼制成，優選地由不銹鋼制成，具有要與螺旋塞(4)配合的孔洞(開口)。所述卷筒通常用于產品的運輸、過程處理和貯存。