[發明專利]左旋多巴和/或左旋多巴的酯的粘膜粘附性、控制釋放調配物和其用途

無效

• 申請號: 201480055451.3
• 申請日: 2014-10-07
• 公開（公告）號: CN105658211A
• 公開（公告）日: 2016-06-08
• 發明（設計）人: 安·徐;良·C·董;艾米·丁;蘇尼爾·古普塔
• 申請（專利權）人: 怡百克制藥公司
• 主分類號: A61K9/54
• 分類號: A61K9/54
• 代理公司: 北京律盟知識產權代理有限責任公司 11287
• 代理人: 王允方

在本申請通篇參考多個公開案。為了更充分地描述本發明所涉及的現有技術水平， 這些公開案的公開內容特此以全文引用的方式并入本申請案中。

技術領域

本發明涉及用粘膜粘附性聚合物和腸溶涂層聚合物并且任選地用速率控制聚合物 調配以產生增強的藥物傳遞屬性的左旋多巴(levodopa；LD)和左旋多巴的酯或其鹽的控 制釋放藥物組合物。這些調配物適用于治療如與減少或減損的多巴胺含量相關的神經疾 病的病況。

背景技術

罹患帕金森病(Parkinson'sdisease；PD)的患者頻繁地具有其移動性變得困難，通常 導致不能移動的時段。通常相信異常低含量的多巴胺(影響移動性和骨架-肌肉系統的控 制的神經傳遞質)為PD患者中的這些運動癥狀的主要起因。但是，投與多巴胺不可有效 治療帕金森病的運動癥狀，因為多巴胺不跨過血腦屏障。為了解決此問題，向PD患者 投與左旋多巴，多巴胺的代謝前體，但左旋多巴不是沒有問題。

隨時間推移，用LD治療的患者展現“藥效減退(wearingoff)”的癥狀，其中單劑量 的左旋多巴不再持續與左旋多巴療法的早期(通常起始左旋多巴療法之后的5-10年)一樣 長的時間。此類患者可產生通過劑末復發(end-of-dosefailure)、劑峰運動障礙(peakdose dyskinesia)和運動不能(akinesia)表征的運動波動。運動波動的高級形式(也通常被稱為 ‘開-關’現象)的特征在于從移動性到不動性不可預測的波動。盡管不完全理解這些運動 波動的起因，晚期患者一般受益于產生LD的穩定血漿含量的治療方案，如經腸輸注LD， 因為此類傳遞方法可模擬通常滋補的內源性多巴胺。但是，LD的腸輸注為限制性、侵 襲性且繁瑣的。經口傳遞LD為優選的，但難以經由經口傳遞控制血漿濃度含量。

在藥物領域中已知用于治療帕金森病(PD)的左旋多巴(LD)和脫羧酶抑制劑(通常卡比多巴(CD))的組合。當前，含有LD和CD的組合的若干調配物為可商購的，例如CR、和其對應一般產品。另外，批準在美國以外使用的脫羧酶抑制劑為芐絲肼，其可與左旋多巴組合給予。

盡管如此，仍需要提供在每日給藥期間具有最小‘峰谷’波動的LD的更穩定血漿 濃度且產生比可商購的LD口服劑型長的效應持續時間的經口LD調配物。另外，需要 快速提供LD的治療性血液含量，進而對有需要的PD患者提供快速“開通”的經口LD 調配物。

發明內容

本發明提供用于治療帕金森病和多巴胺缺乏病癥的包含左旋多巴和/或左旋多巴的 酯或其鹽的控制釋放/擴展吸收口服劑型。更確切地說，在一些實施例中，劑型包含兩種 類型的組分，第一組分為立即釋放左旋多巴和/或其酯或其鹽，且第二組分包含含有左旋 多巴和/或左旋多巴的酯或其鹽的核心，所述核心涂布有粘膜粘附性聚合物且外部涂布有 腸溶涂層聚合物，任選地涂布有對粘膜粘附性聚合物進行底涂的速率控制聚合物。第二 組分對于提供擴展吸收，進而提供經延長且穩定的治療覆蓋度為必需的。劑型可另外包 含脫羧酶抑制劑，如卡比多巴(carbidopa)。

附圖說明

圖1顯示本發明的腸溶涂布、粘膜粘附性控制釋放多顆粒的示意圖配置。

圖2為顯示IPX203多微粒調配物IPX203-C0004、IPX203-C0005和IPX203-C0006 的體外溶解曲線的曲線圖。

圖3顯示與CR相比的IPX203多微粒調配物IPX203-C0004、IPX203-C0005和IPX203-C0006的血漿分布。

圖4為顯示用于IPX203-B13-01的測試方案A-D的體外釋放曲線的線圖。

圖5為顯示IPX203調配物的體內左旋多巴血漿分布的曲線圖，所述調配物提供在 空腹條件下左旋多巴含量維持于1/2Cmax處或大于1/2Cmax長于約6小時的血漿分布。

圖6顯示IPX203-C0023、-C0024、-C0025和-C0026調配物的體外釋放曲線。

圖7顯示在空腹條件下在IPX203-B14-01PK研究中測試的調配物的體內左旋多巴 血漿分布。

具體實施方式

除非另外定義，否則本文中所使用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬領域的 一般技術人員通常所理解相同的含義。如本文所用，以下術語具有以下含義：