[發明專利]增生性玻璃體視網膜病變的治療

在審

• 申請號: 201480055414.2
• 申請日: 2014-10-07
• 公開（公告）號: CN105722508A
• 公開（公告）日: 2016-06-29
• 發明（設計）人: 阿亞拉·波拉克;澤埃夫·德瓦施
• 申請（專利權）人: 莫爾研究應用有限公司
• 主分類號: A61K31/335
• 分類號: A61K31/335;A61P27/02
• 代理公司: 北京柏杉松知識產權代理事務所(普通合伙) 11413
• 代理人: 王慶艷;王春偉

相關申請的交叉引用

要求2013年10月7日提交的美國臨時專利申請第61/887,747號的權益；其通過引用完整地并入本文。

技術領域

本文提供了用于通過抑制轉化生長因子β活化激酶1(TAK-1)的活性來治療增生性玻璃體視網膜病變(PVR)的方法。還提供了用于在所述治療中使用的藥物組合物。

背景技術

增生性玻璃體視網膜病變(PVR)是發展為在視網膜脫離(RD)時的并發癥的結疤過程，并且它是RD治療上外科手術失敗的最常見原因(Ho等，BrJOphthalmol1985，69:584-587)。PVR是一種動態過程，其特征在于在脫離的視網膜上形成纖維化組織而阻止視網膜的復位，并且最終可能引起失明(Lambert等，Seminarsinophthalmology1995，10:49-52)。通常位于視網膜的外細胞層的視網膜色素上皮(RPE)細胞是眼部纖維化疾病發展的最關鍵造成因素。在PVR期間，RPE細胞通過被稱為上皮間質轉化(EMT)的過程轉化為成纖維細胞樣細胞(Takahashi等，JBiolChem2010，285:4060-4073)。在從上皮細胞轉化為間充質細胞的過程中，它們失去其上皮細胞特征，如極性和特殊的細胞與細胞接觸，并獲得遷移性間充質細胞性能(Grisanti等，InvestOphthalmolVisSci1995，36:391-405)。通過細胞表面分子的表達、細胞骨架重組和細胞外基質(ECM)成分介導這些過程(Thiery等，Cell2009，139:871-890；Kalluri等，JClinInvest2009，119:1420-1428)。EMT可以被不同的信號分子如表皮生長因子(EGF)和成纖維細胞生長因子(FGF)激活，然而轉化生長因子β-1(TGF-β1)被認為是EMT的主要調節因子(Garweg等，SurvOphthalmol2013，58:321-329；Lamouille等，I2007，178:437-451；Charteris，BrJOphthalmol1995，79:953-960)。

已在各種細胞類型中觀察到TGF-β介導的EMT，包括晶狀體上皮細胞、角膜上皮細胞以及其他細胞(SaikaS，LabInvest2006，86:106-115)。TGF-β是具有一系列生物學效應，如細胞生長，分化，通過雙刃劍效應、氧化應激和內質網(ER)應激的免疫調節的一種多功能的細胞因子(Desmouliere等，JCellBiol1993，122:103-111；Yoon等，Oncogene2005，24:1895-1903)。下游的細胞內信號轉導至TGF-β受體復合物由Smads家族經典通路介導(Zhang等，CellRes2009，19:128-139)。近期報告已經證明了絲裂原活化蛋白(MAP)激酶激酶激酶家族的成員轉化生長因子β活化激酶1(TAK1)參與非經典通路中的TGF-β信號轉導(MuY等，CellTissueRes2011，347:11-20；Yamaguchi等，Science1995，270:2008-2011；Kajino等，JBiolChem2007，282:9475-9481)。然而至今為止，TAK1在RPE細胞信號轉導和介導PVR發展中的作用還未知。TAK1是被TGF-β1迅速地活化然后活化其他MAP激酶如p38的一種絲氨酸/蘇氨酸激酶(Ma等，AmJPhysiolRenalPhysiol2011，300:F1410-1421；Wang等，JBiolChem1997，272:22771-22775)。此外，研究表明TAK1可以通過誘導Smad7表達以及還通過與Smad蛋白MH2結構域的直接相互作用干擾R-Smad反式激活來調節Smad信號轉導的TGF-β誘導的活化(Brown等，JCellBiochem2007，101:9-33)。TAK1除了調節Smad功能的作用外，在特定的TGF-β1靶標基因表達的調控中在Smad與TAK1的下游靶標如p38MAPK和ATF2之間存在交互對話(cross-talk)(Zhang等，CellRes2009，19:128-139；MuY等，CellTissueRes2011，347:11-20)。盡管TAK1活化和TGF-β1信號轉導相關聯，眾所周知TAK1的活化也可以通過各種刺激引起，這些刺激包括：環境壓力，促炎性細胞因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素(IL)-1以及脂多糖(LPS)(Conner等，BiochemJ2006，399:427-434)。活化的TAK1可將信號轉導到數個下游信號級聯，包括MKK4/7-JNK、MKK3/6-p38MAPK和核因子-κB(NF-κB)誘導激酶(NIK)-IκB激酶(IKK)(Hanada等，BiolChem2001，276:5753-5759)。