[發(fā)明專利]豬去氧膽酸鈉(NaHDC)的多晶型及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201480053373.3
• 申請日: 2014-10-02
• 公開（公告）號: CN105579462B
• 公開（公告）日: 2017-08-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: G·加爾迪;P·薩科;V·菲拉利
• 申請（專利權(quán)）人: 化學藥品與食品產(chǎn)品股份公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00;A61K31/575;A61P9/10
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利商標事務(wù)所11038
• 代理人: 王貴杰

本發(fā)明的目的在于稱作形式II(FII)的豬去氧膽酸鈉(NaHDC)的新的無水多晶型結(jié)晶形式及其制備方法。

這類方法能夠得到無水多晶型結(jié)晶形式II(FII)的豬去氧膽酸鈉，其具有高化學和多晶型純度。

本發(fā)明還描述稱作形式I(FI)和形式III(FIII)的NaHDC的無水多晶型結(jié)晶形式、稱作SI和SII的NaHDC的水合形式、分別與4個和8個水分子水合的NaHDC的結(jié)晶形式和無定形形式。

具有如下化學式(式I)和CAS RN 10421-49-5的豬去氧膽酸鈉即3α,6α-二羥基-5β-去氧膽-24-酸鈉特別用于治療和/或預(yù)防動脈粥樣硬化性疾病，例如AtheroNova Operations Inc.的US8304383中所述：

通常稱作豬去氧膽酸(HDCA)的式II的相應(yīng)酸即3α,6α-二羥基-5β-去氧膽-24-酸是存在于豬膽汁中的最重要的膽汁酸，其百分比豐度占存在于豬膽汁中的膽汁酸總量的約40％重量。

目前，使用涉及不同步驟的方法從豬膽汁中提取HDCA：首先，進行膽汁皂化過程，即膽汁在水溶液中的堿水解過程，這是使通常以乙二醇衍生物和牛磺酸衍生物形式存在于膽汁中的膽汁酸去共軛必不可少的。

然后存在從脂肪酸中分離膽汁酸的步驟，此時，膽汁酸以游離羧酸的形式存在：這種“脂肪除去”步驟使用溶劑進行，例如酮類、乙酸酯類、烴類、烴類例如石油醚的混合物、烷類、烯類、芳香烴類的混合物等。

此后，通過用鎂鹽或其他鹽形式的水溶液或水醇溶液沉淀分離HDCA。適合于分離這些鹽的醇類是具有鏈C1-C5的醇類，例如甲醇、乙醇、1-丙基醇(1-丙醇)、異丙基醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-戊醇等。

式III且縮寫為(HDC)2Mg的豬去氧膽酸的鎂鹽必須通過用上述那些水或水醇溶液的不同的再沉淀步驟進一步純化，從而能夠在酸化后得到具有包含80-90％的化學純度的HDCA：

這種方法和類似方法描述在專利對比文件Canada Packers Ltd的US4186143、Erregierre Industria Chimica S.p.A.的US5349074、Dipharma S.p.A.的US7982062B2、Dae Woong Pharma的WO2007/069814A1和WO2007/078039A1中。

現(xiàn)有技術(shù)尚未描述HDCA或其鹽的結(jié)晶形式，且特別是甚至沒有公布有關(guān)存在豬去氧膽酸鈉鹽的多晶現(xiàn)象的信息。例如，Nonappa等人在Crystal Growth&Design，第9卷，N.11(2009)p.4710-4719中的文章表征了一些實際上在膽汁酸中發(fā)現(xiàn)的多晶型物，但顯示對于市售可得到的HDCA的實例，未發(fā)現(xiàn)多晶型物。

本發(fā)明的目的由此在于得到豬去氧膽酸鈉鹽的新的穩(wěn)定的多晶型形式(多晶型形式FII)及其制備方法，該方法能夠提供具有高化學和多晶型純度的所述NaHDC形式。

多晶型形式FII不同于NaHDC的其他所述形式，其在25℃和40℃下的等溫線上的濕度吸附循環(huán)中具有極高的穩(wěn)定性(參見圖10、11、12和13)。多晶型形式FII具有不同于所發(fā)現(xiàn)的所有其他多晶型形式的不吸濕行為(參見圖27、28和58)：因此，它是極為穩(wěn)定的且易于儲存。這種行為對于膽汁酸的其他鈉鹽而言絕對地是不常見的，那些膽汁酸的鈉鹽具有高吸濕性的常見問題且由此的結(jié)果是因其不穩(wěn)定性而保存困難。

多晶型形式FII在25℃和40℃下的等溫線上對濕度具有極高和令人驚奇的穩(wěn)定性。

實際上，在25℃下的吸附中，樣品在高至70％RH(相對濕度)是穩(wěn)定的(在70％RH，它顯示重量增加低于2％)。在70％RH后，它吸附濕度并且在90％RH存在約35％的重量改變。下文中我們將指出這種多晶型形式FII的濕度穩(wěn)定性研究結(jié)果。