[發明專利]糖胺聚糖的化合物、其制備方法及用途

在審

• 申請號: 201480052224.5
• 申請日: 2014-06-27
• 公開（公告）號: CN105579067A
• 公開（公告）日: 2016-05-11
• 發明（設計）人: 林華陽
• 申請（專利權）人: 霍利斯通生物技術有限責任公司
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61P35/00
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 胡秋玲;鄭霞

技術領域

本發明涉及由與藥物綴合的糖胺聚糖組成的化合物，并且也涉及該化 合物的制備方法和用途。

背景技術

細胞外基質(extracellularmatrix，ECM)是響應于刺激而調節細胞功能 和相互作用的相互作用分子的動態組合。一類細胞外基質大分子，糖胺聚 糖，是已知參與大量正常和不正常的生物過程的分子，所述生物過程包括 細胞遷移(migration)、分化(differentiation)、增殖(proliferation)、免疫反應 (immuneresponse)和細胞骨架的組織(cytoskeletalorganization)。

糖胺聚糖(Glycosaminoglycans，GAGs)是包括重復性二糖單元 (disaccharideunits)的無支鏈的聚合物。這些二糖單元總是包含氨基糖(N- 乙酰葡糖胺或N-乙酰半乳糖胺)，所述氨基糖在大多數情況下是硫酸化 (sulfated)，第二種糖通常是糖醛酸(葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸)。由于GAGs 的大部分糖殘基上羧基或硫酸根(sulfate)的存在，GAGs是高度帶負電荷 的，且因此，GAGs是強親水性的。GAGs往往采取高度延展的構象，并 形成空間填充性且耐壓縮力的基質。已通過其糖殘基、這些殘基之間的鍵 的類型以及硫酸根基團的數目和位置區分了四組主要的GAGs。它們包括： (1)透明質酸(hyaluronan，HA)，(2)硫酸軟骨素(chondroitinsulphate)及硫酸 皮膚素(dermatansulfate)，(3)硫酸乙酰肝素(heparansulfate)及肝素(heparin)， 以及(4)硫酸角質素(keratansulfate)。

透明質酸(Hyaluronan，也稱為hyaluronicacid、hyaluronate或HA) 是GAGs中最簡單的。其由非硫酸化的二糖單元，具體地，N-乙酰葡糖胺 和葡萄糖醛酸，的規律性重復序列組成。其分子量可從400道爾頓(二糖) 至超過數百萬道爾頓變化。其可以以不同的量存在于所有組織，例如皮膚、 軟骨和眼睛中，并且以流體形式存在于大部分成體動物中。其在早期胚胎 中尤為豐富。在關節軟骨中，透明質酸可形成對于軟骨功能非常重要的大 的聚集物。此外，細胞運動性和免疫細胞的粘附通過細胞表面受體 RHAMM(針對透明質酸介導的運動性的受體)和CD44介導。

HA由單一蛋白酶，透明質酸合成酶(Hyaluronansynthetas,HAS)介導， 在細胞表面的內膜處受到生長中的聚合物擠壓而直接合成，合成時透明質 酸會被擠出細胞外部。相比之下，其他的GAGs在細胞內部高爾基體內被 合成并與一些核心蛋白結合，然后通過胞吐作用釋放。脊椎動物組織中的 體內HA降解通過順序性地去除糖的透明質酸酶和外切糖苷酶 (exoglycosidase)介導。哺乳動物型透明質酸酶同時具有水解和轉糖苷酶活 性并可降解透明質酸和軟骨素。在結締組織中，透明質酸與水結合的水合 作用會在組織之間形成空間，從而產生有利于細胞運動和增殖的環境。透 明質酸在與細胞運動性有關的生物學現象中扮演關鍵作用，所述與細胞運 動性有關的生物學現象包括快速發育、再生、修復、胚胎發生、胚胎發育、 傷口愈合、血管生成以及腫瘤發生。