[發明專利]糖胺聚糖的化合物、其制備方法及用途

在審

• 申請號: 201480052224.5
• 申請日: 2014-06-27
• 公開（公告）號: CN105579067A
• 公開（公告）日: 2016-05-11
• 發明（設計）人: 林華陽
• 申請（專利權）人: 霍利斯通生物技術有限責任公司
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61P35/00
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 胡秋玲;鄭霞

1.一種由來自糖胺聚糖與活性化合物的綴合物組成的化合物，其中所 述活性化合物通過官能團與所述糖胺聚糖、其衍生物或其鹽的羧基綴合以 形成共價綴合，且其中所述活性化合物選自由來那度胺、吉西他濱和 COX-2拮抗劑組成的組。

2.根據權利要求1所述的由來自糖胺聚糖與活性化合物的綴合物組 成的化合物，其中所述共價綴合是通過酰胺鍵或酯鍵的直接綴合。

3.根據權利要求1所述的由來自糖胺聚糖與活性化合物的綴合物組 成的化合物，其中所述COX-2拮抗劑是尼美舒利或塞來昔布。

4.根據權利要求1所述的由來自糖胺聚糖與活性化合物的綴合物組 成的化合物，其中所述活性化合物還通過間隔物與所述糖胺聚糖的羧基間 接綴合。

5.根據權利要求4所述的由來自糖胺聚糖與活性化合物的綴合物組 成的化合物，其中所述間隔物選自多肽、肽、脂質、氨基酸或直鏈或支鏈 的脂肪族、芳香族或芳脂族C₂-C₂₀二元羧酸。

6.根據權利要求1所述的由來自糖胺聚糖與活性化合物的綴合物組 成的化合物，其中所述糖胺聚糖是透明質酸。

7.根據權利要求6所述的由來自糖胺聚糖與活性化合物的綴合物組 成的化合物，其中所述透明質酸具有被包含在10kDa至2000kDa的范圍 內的平均分子量。

8.根據權利要求1至7之一所述的由來自糖胺聚糖與活性化合物的綴 合物組成的化合物，用于治療癌癥。

9.根據權利要求8所述的由來自糖胺聚糖與活性化合物的綴合物組 成的化合物，其中所述癌癥是肝癌、肝細胞癌、膽管癌、膽管細胞性囊腺 癌、結腸癌、腺癌、淋巴瘤和鱗狀細胞癌、乳腺癌、導管癌、小葉癌、肺 癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、腎癌、腎細胞癌、 尿路上皮細胞癌、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征(MDS)、霍奇金淋 巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病或胰腺癌。

10.根據權利要求1至7之一所述的由來自糖胺聚糖與活性化合物的 綴合物組成的化合物用于制備用于治療癌癥的藥物組合物的用途。

11.如權利要求10所述的由來自糖胺聚糖與活性化合物的綴合物組成 的化合物的用途，其中所述癌癥是肝癌、肝細胞癌、膽管癌、膽管細胞性 囊腺癌、結腸癌、腺癌、淋巴瘤和鱗狀細胞癌、乳腺癌、導管癌、小葉癌、 肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、腎癌、腎細胞癌、 尿路上皮細胞癌、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征(MDS)、霍奇金淋 巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病或胰腺癌。

12.一種藥物組合物，包含至少一種根據權利要求1至7之一所述的來 自糖胺聚糖與活性化合物的綴合物與至少一種賦形劑和/或稀釋劑的組合。

13.根據權利要求12所述的包含至少一種來自糖胺聚糖與活性化合 物的綴合物的藥物組合物，其中所述組合物用于治療癌癥。

14.根據權利要求13所述的包含至少一種來自糖胺聚糖與活性化合 物的綴合物的藥物組合物，其中所述癌癥是肝癌、肝細胞癌、膽管癌、膽 管細胞性囊腺癌、結腸癌、腺癌、淋巴瘤和鱗狀細胞癌、乳腺癌、導管癌、 小葉癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、腎癌、 腎細胞癌、尿路上皮細胞癌、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征(MDS)、 霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病或胰腺癌。

15.一種制備根據權利要求1所述的由來自糖胺聚糖與活性化合物的 綴合物組成的化合物的方法，所述方法包括以下步驟：

準備糖胺聚糖，優選地透明質酸，與N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二 亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺的水溶液；

準備來那度胺、吉西他濱或COX-2拮抗劑的有機溶劑；

在室溫下混合并攪拌兩種溶液至少10小時以獲得混合的溶液；和

透析所述混合的溶液數天。