[發明專利]油性組合物

在審

• 申請號: 201480050868.0
• 申請日: 2014-09-16
• 公開（公告）號: CN105579030A
• 公開（公告）日: 2016-05-11
• 發明（設計）人: M·R·德雷爾
• 申請（專利權）人: 生物兼容英國有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K9/16;A61L24/00;A61L24/06
• 代理公司: 北京市鑄成律師事務所 11313
• 代理人: 郝文博

本發明涉及治療性栓塞領域，尤其涉及用于執行經導管動脈化療 栓塞(TACE)的材料和方法。

治療性栓塞是一種微創技術，其中將通往某組織區域的血流在物 理上通過部分或完全阻斷供養該組織的血管而受到限制，從而導致局 部組織壞死。該技術已證實可用于治療血管腫瘤和纖維瘤，并且既已 使用了液體也已使用了栓塞劑。TACE是這種方法的一種改良，其涉 及與栓塞劑一起局部遞送化療劑，其中一般通過將藥物摻入栓塞制劑 中。該方法已用于治療不能切除的富血管性肝腫瘤，諸如肝細胞癌 (HCC)，和某些其它肝轉移，包括轉移性結直腸癌(mCRC)和神經內分 泌腫瘤。

(LipiodolUltraFluide)是罌粟籽油脂肪酸的碘化乙酯，其用作放射造影劑，但目前還與化療劑聯合用于TACE(Lipiodol是GuerbetS.A.France的商標)。當用于TACE時，通過以下方式制備栓塞劑：將一種或多種化療劑(諸如多柔比星或順鉑)的溶液與Lipiodol用力混合以形成乳液，然后將乳液引入由導管提供給組織的容器。該方法稱為傳統TACE(cTACE)。當用于治療HCC時，將Lipiodol乳液引入為惡性腫瘤供血的肝動脈分支。該藥劑通過穿過為腫瘤供血的兩個系統之間的膽管周圍血管叢或跨過血竇，不僅能夠栓塞為腫瘤供血的肝小動脈，還能栓塞門靜脈小靜脈。這導致增加的缺血和瘤內藥物遞送，然而，由于是液體，Lipiodol的栓塞作用相對較弱。cTACE也可與栓塞劑(例如，蛋白質泡沫顆粒或永久性微球栓塞劑)結合使用，該栓塞劑在乳化后遞送，從而減少Lipiodol乳液和藥物的洗出。

由Lipiodol和水性藥物制備的乳液是動態的，從而導致在手術期 間注射的產品組成存在波動。一旦施用后，乳液完整性降低，乳液所 含的藥物快速釋放，從而導致大量的全身性暴露。

各種材料的栓塞顆粒最近已變得廣泛用于溫和栓塞術和TACE 術，從而可能提供更持久的栓塞作用和在更長的時間段更好的標準化 藥物遞送。平均直徑通常在40至1200uM范圍內的聚合物微珠是一 種這樣的材料。它們通過包含化療劑而適于TACE，該化療劑在數小 時或數天的時間段中緩慢釋放。該方法稱為藥物洗脫珠粒-TACE或 DEB-TACE，并且還已用于治療HCC，但由于其尺寸，栓塞顆粒通常 不能進入肝門靜脈小靜脈，因此無法進入一定比例的腫瘤循環。

當遞送栓塞劑時，通常通過注射不透射線的成像劑(通常為碘化 化合物)來觀察血管，并且這些成像劑可與栓塞劑同時遞送以便有助 于放置栓塞劑并告知栓塞劑的最終位置。然而，此類組合物被快速洗 出血管床，而不能幫助栓塞。此外，由于這些藥劑與珠粒之間物理性 質的差異，兩種組分不一定停留在組織中的相同位置。這連同隨著時 間推移而被洗出的趨勢導致在確定栓塞顆粒的位置時精度不夠。 WO2006/119968公開了栓塞顆粒與此類成像劑的組合，并列出了常用 的藥劑。

為微珠加載化療劑可能是耗時的，并且方案可能需要珠粒與治療 劑接觸60分鐘到數小時之間的時間。因此，從業者通常制備超出需 要的制劑，以免停止手術來制備另外的栓塞劑的需要。已經作出了努 力來提供預加載的珠粒，然而，這不是那么靈活，而需要儲備大量的 珠粒-藥物組合。

不透射線的珠粒已通過將Lipiodol摻入珠粒中而制備，以便能夠通過X射線觀察珠粒(EP1810698)。Sharma等(JVascIntervRadiol2010；21:865-876)例如公開了載有Lipiodol的PVA-AMPS水凝膠珠粒(LC-BiocompatiblesUKLtd)的制備，并且Dreher等(JVascInterv.Radiol.2012；23:257-264)公開了載有Lipiodol和多柔比星的PVA-AMPS水凝膠珠粒(DC或LC-BiocompatiblesUKLtd)的制備，以用于TACE。

Lipiodol乳液制劑在TACE中的使用仍然流行。仍然需要用于 TACE的制劑，該制劑提供可預測的藥代動力學，提供良好的栓塞程 度，長時間向組織遞送藥物，在使用點的制備簡單而快速，需要的組 分數量最少，提供栓塞門靜脈的可能性，提供放射學反饋，并且可靠 地穩定足夠的時間。