[發明專利]制備苯甲酰胺衍生物的方法、用于制備苯甲酰胺的新型中間體以及制備新型中間體的方法

有效

• 申請號: 201480048839.0
• 申請日: 2014-07-11
• 公開（公告）號: CN105636946B
• 公開（公告）日: 2017-12-19
• 發明（設計）人: 郭祐寧;李庚錫;U·P·雷迪;鄭淳圭;樸泰善;林重仁
• 申請（專利權）人: 東亞ST株式會社
• 主分類號: C07D401/06
• 分類號: C07D401/06;A61K31/454;A61P1/04
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司72002
• 代理人: 安琪,張曉威

技術領域

本發明涉及制備作為苯甲酰胺衍生物的N-[[1-{3-(1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺或其藥學上可接受的鹽的方法；能夠用于制備所述化合物的中間體；以及制備所述中間體的方法。

背景技術

血清素(5-HT)是身體內廣泛分布的神經遞質。迄今已知血清素受體的7種亞型，并且在識別作為7種亞型之一的5-HT4受體以及確認5-HT4受體的藥理學作用方面已受到極大關注。通常，發現5-HT4受體激動劑用于治療多種疾病例如胃食管返流疾病、胃腸道疾病、胃動力障礙、非潰瘍性消化不良、功能性消化不良、腸易激綜合征(IBS)、便秘、消化不良、食管炎、胃食管疾病、暈動癥、中樞神經系統疾病、阿爾茨海默病、認知障礙、嘔吐、偏頭痛、神經系統疾病、疼痛、心血管障礙、心力衰竭、心律失常、糖尿病和睡眠呼吸暫停綜合征。(Tips,1992,13,141；Ford A.P.D.W.等,Med.Res.Rev.,1993,13.633；Gullikson G.W.等,Drug Dev.Res.,1992,26,405；Richard M.Eglen等,Tips,1995,16,391；Bockaert J.等,CNS Drugs,1,6；Romanelli M.N.等,Arzheim Forsch./Drug Res.,1993,43,913；Kaumann A.等,Naunyn-Schmiedeberg's.1991,344,150；and Romanelli M,N.等,Arzheim Forsch./Frug Res.,1993,43,913)。盡管5-HT4受體激動劑可大量使用，但目前幾乎沒有5-HT4受體激動劑化合物在臨床階段使用。因此，需要顯示出優異的作用同時具有最小副作用的5-HT4受體激動劑。

苯甲酰胺衍生物具有多種優異的藥理學作用。苯甲酰胺衍生物的優異藥理學作用歸因于其對由作為神經遞質的血清素控制的神經系統的作用。多年以來，血清素的作用(即苯甲酰胺衍生物的藥理學作用)已廣泛地涉及多種疾病。此外，研究已經集中于血清素的產生和儲藏區域以及集中于界定人體中血清素受體的位置與多種疾病狀態或疾病之間的關系。西沙必利(cisapride)是典型的5-HT4受體激動劑，其是苯甲酰胺衍生物之一。美國專利第4,962,115號、第5,057,525號和第5,137,896號公開了N-(3-羥基-4-哌啶基)苯甲酰胺，包括西沙必利。已知這些化合物刺激胃腸活動。美國專利第5,864,039號和韓國專利第10-1180174號也公開了苯甲酰胺衍生物。

如上所闡述的，對經濟地且大規模地合成具有優異可用性的苯甲酰胺衍生物的方法的需求與日俱增。因此，需要通過比常規方法更少的加工步驟制備苯甲酰胺衍生物的方法，該方法具有改善的產率和優異的純度。

本發明人確保以高的產率和純度制備苯甲酰胺衍生物的方法，其中與常規方法相比相關的化合物的產生得到顯著地降低，并且通過使用新型中間體使加工步驟最小化，并且在確認其適用于大規模生產之后完成本發明。

[現有技術參考文獻]

[專利文獻]

(專利文獻1)美國專利第4,962,115號

(專利文獻2)美國專利第5,057,525號

(專利文獻3)美國專利第5,137,896號

(專利文獻4)美國專利第5,864,039號

(專利文獻5)韓國專利第10-1180174號

[非專利文獻]

(非專利文獻1)Tips,1992,13,141；

(非專利文獻2)Med.Res.Rev.,1993,13.633

(非專利文獻3)Drug Dev.Res.,1992,26,405

(非專利文獻4)Tips,1995,16,391

(非專利文獻5)CNS Drugs,1,6

(非專利文獻6)Drug Res.,1993,43,913

(非專利文獻7)Naunyn-Schmiedeberg's.1991,344,150

(非專利文獻8)Frug Res.,1993,43,913

發明內容

技術問題

本發明提供了制備N-[[1-{3-(1,2,3-三唑-1-基)丙基}哌啶-4-基]甲基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(其為作為5-HT4受體激動劑的苯甲酰胺衍生物)或其藥學上可接受的鹽的方法。