[發明專利]肽環氧基酮的合成

在審

• 申請號: 201480048802.8
• 申請日: 2014-08-20
• 公開（公告）號: CN105518019A
• 公開（公告）日: 2016-04-20
• 發明（設計）人: K·霍弗爾-普蘭茨;T·威赫爾姆
• 申請（專利權）人: 桑多斯股份公司
• 主分類號: C07K1/113
• 分類號: C07K1/113;C07K1/107;C07K5/087;C07K5/103;C07K5/083;C07K5/02;A61P35/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 胡晨曦;黃革生

概述

肽環氧基酮是一類重要的蛋白酶抑制劑。一個實例是卡非佐米(Carfilzomib)。其 為四肽環氧基酮和選擇性的蛋白酶抑制劑。其是環氧酶素(epoxomicin)的類似物。

美國FDA批準其用于復發性和難治性多發性骨髓瘤。其商標名為

卡非佐米的化學名是(S)-4-甲基-N-((S)-1-(((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基環氧 乙烷-2-基)-1-氧代戊烷-2-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙酰 氨基)-4-苯基丁酰氨基)戊酰胺，通過以下化學結構來表示：

卡非佐米的具體途徑如WO2005105827A2和WO2006017842A1所述。兩個申請都在 合成途徑的最后一步描述了下式的環氧化物

與下式的肽前體進行偶聯，

以獲得卡非佐米。該方法中所述環氧化物的立體中心在小分子中形成。該環氧化 物是按照Crews,C.M.等人，Bioorg.Med.Chem.Letter1999,9,2283-2288合成：

i)2-溴丙烯，t-BuLi,Et₂O,-78℃,2.5h；ii)H₂O₂,H₂O,芐腈,i-Pr₂EtN,MeOH,0-4℃, 43h,1.7:1。

將Boc-保護的乙烯基酮在一個步驟中用堿性過氧化氫環氧化，使得該非對映異構 體混合物的比例為1.7:1。柱色譜后得到分離的非對映異構體。

WO2009045497描述了與WO2005105827A2和WO2006017842相同的卡非佐米的合成 途徑。在從乙烯基酮開始合成環氧化物結構單元中觀察到了差異。一種途徑是從乙烯基酮 經還原、環氧化和氧化得到所需環氧化物。該途徑也在WO2005111009中公開。第二種途徑是 從乙烯基酮經NaOCl水溶液向環氧化物的一步反應，然而獲得非對映異構體混合物，其經柱 色譜純化。

一般而言，全部這些合成途徑都既能獲得卡非佐米，也能獲得肽環氧基酮，缺點是 在該合成途徑中環氧化物是以結構單元形成，并且該環氧化物的形成不具有高的立體選擇 性。因此，具有所需構型的環氧化物結構單元的產率非常低。此外，有毒的環氧化物結構單 元作為中間體形成，其必須經過另外的步驟進行處理以獲得終產物。

因此，本發明的一項目的是要克服上述的缺點。

本發明的一項目的是提供制備具有高產率和/或高純度等級的肽環氧基酮、尤其 是卡非佐米的方法。

此外，應當盡可能避免有害、昂貴及危險物質的使用。

最后，本發明的一項目的是提供確保直接反應并防止副產物形成的物質和/或方 法。

發明簡述

已經發現，本發明的物質和/或方法可以用于提高例如肽環氧基酮制備方法的純 度和產率。本發明方法的其它優點是簡單的反應條件、使用容易獲得的起始原料和試劑、使 用易于處理和/或易于去除的溶劑、防止使用有害和昂貴的材料以及提高的立體選擇性。

因此，通過提供制備肽環氧基酮的改良方法，包括可以在制備卡非佐米以及其它 肽環氧基酮的方法中用作中間體的新化合物，解決了上述目的。

發明詳述

本發明的一項實施方案中，描述了制備式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物的 方法，

其中該方法包括：

(i)提供式(II)化合物

(ii)在獲得式(I)化合物或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物的條件下將式(II)化 合物環氧化，

其中：n是1至1000；1至500；1至200；1至100；1至50；1至20；1至10之間的整數；優選 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10；更加優選2、3、4、5、6；最優選3，

R¹是R³-A-Q，

Q是選自C(O)、C(S)、C-OH、C-SH、SO₂；或Q不存在，