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[發明專利]肽環氧基酮的合成在審

專利信息
申請號: 201480048802.8 申請日: 2014-08-20
公開(公告)號: CN105518019A 公開(公告)日: 2016-04-20
發明(設計)人: K·霍弗爾-普蘭茨;T·威赫爾姆 申請(專利權)人: 桑多斯股份公司
主分類號: C07K1/113 分類號: C07K1/113;C07K1/107;C07K5/087;C07K5/103;C07K5/083;C07K5/02;A61P35/00
代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247 代理人: 胡晨曦;黃革生
地址: 瑞士*** 國省代碼: 瑞士;CH
權利要求書: 查看更多 說明書: 查看更多
摘要:
搜索關鍵詞: 肽環氧基酮 合成
【說明書】:

概述

肽環氧基酮是一類重要的蛋白酶抑制劑。一個實例是卡非佐米(Carfilzomib)。其 為四肽環氧基酮和選擇性的蛋白酶抑制劑。其是環氧酶素(epoxomicin)的類似物。

美國FDA批準其用于復發性和難治性多發性骨髓瘤。其商標名為

卡非佐米的化學名是(S)-4-甲基-N-((S)-1-(((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基環氧 乙烷-2-基)-1-氧代戊烷-2-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉代乙酰 氨基)-4-苯基丁酰氨基)戊酰胺,通過以下化學結構來表示:

卡非佐米的具體途徑如WO2005105827A2和WO2006017842A1所述。兩個申請都在 合成途徑的最后一步描述了下式的環氧化物

與下式的肽前體進行偶聯,

以獲得卡非佐米。該方法中所述環氧化物的立體中心在小分子中形成。該環氧化 物是按照Crews,C.M.等人,Bioorg.Med.Chem.Letter1999,9,2283-2288合成:

i)2-溴丙烯,t-BuLi,Et2O,-78℃,2.5h;ii)H2O2,H2O,芐腈,i-Pr2EtN,MeOH,0-4℃, 43h,1.7:1。

將Boc-保護的乙烯基酮在一個步驟中用堿性過氧化氫環氧化,使得該非對映異構 體混合物的比例為1.7:1。柱色譜后得到分離的非對映異構體。

WO2009045497描述了與WO2005105827A2和WO2006017842相同的卡非佐米的合成 途徑。在從乙烯基酮開始合成環氧化物結構單元中觀察到了差異。一種途徑是從乙烯基酮 經還原、環氧化和氧化得到所需環氧化物。該途徑也在WO2005111009中公開。第二種途徑是 從乙烯基酮經NaOCl水溶液向環氧化物的一步反應,然而獲得非對映異構體混合物,其經柱 色譜純化。

一般而言,全部這些合成途徑都既能獲得卡非佐米,也能獲得肽環氧基酮,缺點是 在該合成途徑中環氧化物是以結構單元形成,并且該環氧化物的形成不具有高的立體選擇 性。因此,具有所需構型的環氧化物結構單元的產率非常低。此外,有毒的環氧化物結構單 元作為中間體形成,其必須經過另外的步驟進行處理以獲得終產物。

因此,本發明的一項目的是要克服上述的缺點。

本發明的一項目的是提供制備具有高產率和/或高純度等級的肽環氧基酮、尤其 是卡非佐米的方法。

此外,應當盡可能避免有害、昂貴及危險物質的使用。

最后,本發明的一項目的是提供確保直接反應并防止副產物形成的物質和/或方 法。

發明簡述

已經發現,本發明的物質和/或方法可以用于提高例如肽環氧基酮制備方法的純 度和產率。本發明方法的其它優點是簡單的反應條件、使用容易獲得的起始原料和試劑、使 用易于處理和/或易于去除的溶劑、防止使用有害和昂貴的材料以及提高的立體選擇性。

因此,通過提供制備肽環氧基酮的改良方法,包括可以在制備卡非佐米以及其它 肽環氧基酮的方法中用作中間體的新化合物,解決了上述目的。

發明詳述

本發明的一項實施方案中,描述了制備式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物的 方法,

其中該方法包括:

(i)提供式(II)化合物

(ii)在獲得式(I)化合物或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物的條件下將式(II)化 合物環氧化,

其中:n是1至1000;1至500;1至200;1至100;1至50;1至20;1至10之間的整數;優選 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10;更加優選2、3、4、5、6;最優選3,

R1是R3-A-Q,

Q是選自C(O)、C(S)、C-OH、C-SH、SO2;或Q不存在,

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