[發(fā)明專利]具有降低的受體介導(dǎo)的清除率的生物活性多肽單體-免疫球蛋白Fc片段綴合物以及制備其的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201480048797.0
• 申請(qǐng)日: 2014-07-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105517578B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-03-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 樸晟喜;金玟永;林亨奎;裴城敏;鄭圣燁;權(quán)世昌
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 韓美藥品株式會(huì)社
• 主分類號(hào): A61K47/68
• 分類號(hào): A61K47/68;A61K38/26;A61K39/395
• 代理公司: 北京紀(jì)凱知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11245
• 代理人: 張全信;董志勇

本發(fā)明涉及：包含綴合物的組合物，所述綴合物具有連接至免疫球蛋白Fc片段的生物活性的多肽，其中組合物是持續(xù)的藥物組合物，其包含單體綴合物——其具有連接至一個(gè)免疫球蛋白Fc片段的一分子的生物活性的多肽，并且任選地包含多聚體綴合物——其具有連接至一個(gè)免疫球蛋白Fc片段的兩分子或更多分子的相同的生物活性的多肽，其中組合物中單體綴合物與多聚體綴合物的摩爾比為19或更大；生物活性的多肽單體?免疫球蛋白Fc片段綴合物，其中生物活性的多肽單體和免疫球蛋白Fc片段經(jīng)由非肽連接體連接，其中生物活性的多肽以單體形式經(jīng)由非肽連接體連接至一個(gè)免疫球蛋白Fc片段，并且與二聚體綴合物——其具有經(jīng)由非肽聚合物連接至一個(gè)免疫球蛋白Fc片段的兩分子的生物活性的多肽，或生物活性多肽?免疫球蛋白Fc片段框內(nèi)綴合物相比，顯示了低的受體介導(dǎo)的內(nèi)化或受體介導(dǎo)的清除率；和用于制備持續(xù)的藥物組合物的方法。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及：包含綴合物的長(zhǎng)效藥物組合物，所述綴合物包括連接至免疫球蛋白Fc片段的生理活性的多肽，其中組合物包含單體綴合物——其包括連接至單個(gè)免疫球蛋白Fc片段的一分子的生理活性的多肽，并且任選地包含多聚體綴合物——其包括連接至單個(gè)免疫球蛋白Fc片段的兩分子或更多分子的相同的生理活性的多肽，條件是組合物中單體綴合物與多聚體綴合物的摩爾比為至少19；生理活性的多肽單體-免疫球蛋白Fc片段綴合物，其包括經(jīng)由非肽基連接體連接至免疫球蛋白Fc片段的生理活性的多肽單體，其中生理活性的多肽以單體形式經(jīng)由非肽基連接體連接至免疫球蛋白Fc片段，該綴合物與二聚體綴合物——其包括經(jīng)由非肽基連接體連接至單個(gè)免疫球蛋白Fc片段的兩分子的生理活性的多肽，或綴合物——其包括框內(nèi)連接至免疫球蛋白Fc片段的生理活性的多肽二聚體——相比，顯示了降低的受體介導(dǎo)的內(nèi)化或受體介導(dǎo)的清除率；和制備該長(zhǎng)效藥物組合物的方法。

背景技術(shù)

眾所周知，蛋白質(zhì)在體內(nèi)通過(guò)多種機(jī)制被清除，包括通過(guò)血清蛋白酶降解、通過(guò)腎臟消除、或通過(guò)受體清除。因此，已經(jīng)進(jìn)行了多種嘗試來(lái)避免這樣的蛋白質(zhì)清除機(jī)制以增加生理活性的蛋白質(zhì)的半衰期，從而增強(qiáng)它們的治療效果。具體而言，為了增加蛋白質(zhì)的半衰期，已經(jīng)對(duì)于包括連接至蛋白質(zhì)的聚乙二醇聚合物(PEG)、白蛋白、脂肪酸或抗體Fc片段(恒定區(qū))的蛋白質(zhì)綴合物進(jìn)行了研究。這種研究旨在將這種物質(zhì)共價(jià)地連接至生理活性的蛋白質(zhì)，從而增加生理活性的蛋白質(zhì)的血清半衰期并縮短藥物施用的間隔，從而增加患者的便利。具體而言，為了穩(wěn)定蛋白質(zhì)并抑制它們與蛋白酶的接觸和它們通過(guò)腎臟的消除，使用了將高度可溶的聚合物比如PEG化學(xué)地附著至蛋白質(zhì)藥物的表面的方法。在這種方法的情況下，眾所周知，聚合物非特異性地結(jié)合至靶蛋白的特異性位點(diǎn)或各個(gè)位點(diǎn)來(lái)增加蛋白質(zhì)的溶解度，穩(wěn)定蛋白質(zhì)并阻止蛋白質(zhì)的水解，并且進(jìn)一步地，不引起具體的副作用(Sada等，J.Fermentation Bioengineering 71:137-139，1991)。然而，這種方法存在一些問(wèn)題，因?yàn)榧词惯B接至生理活性的蛋白質(zhì)的PEG可以增加蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性，但是它顯著降低了蛋白質(zhì)的效價(jià)，并且隨著PEG分子量增加，其與蛋白質(zhì)的反應(yīng)性降低，導(dǎo)致產(chǎn)量降低。此外，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)的特定氨基酸殘基利用脂肪酸進(jìn)行修飾時(shí)，修飾的脂肪酸可逆地結(jié)合至血清白蛋白以增加蛋白質(zhì)的血清半衰期，但是半衰期為大約1天至1周，這表明半衰期的增加不是非常顯著的。此外，存在缺點(diǎn)，因?yàn)榕c白蛋白可逆地解離的生理活性的蛋白質(zhì)輕易地通過(guò)腎臟被消除。

由于這些原因，已經(jīng)進(jìn)行了努力以使用免疫球蛋白片段來(lái)增加包括蛋白質(zhì)在內(nèi)的生理活性物質(zhì)的半衰期。具體而言，已經(jīng)積極地進(jìn)行了研究以通過(guò)將治療性蛋白質(zhì)與這種免疫球蛋白Fc片段融合來(lái)增加治療性蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性。