[發(fā)明專利]具有降低的受體介導(dǎo)的清除率的生物活性多肽單體-免疫球蛋白Fc片段綴合物以及制備其的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201480048797.0
• 申請(qǐng)日: 2014-07-14
• 公開（公告）號(hào): CN105517578B
• 公開（公告）日: 2020-03-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 樸晟喜;金玟永;林亨奎;裴城敏;鄭圣燁;權(quán)世昌
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 韓美藥品株式會(huì)社
• 主分類號(hào): A61K47/68
• 分類號(hào): A61K47/68;A61K38/26;A61K39/395
• 代理公司: 北京紀(jì)凱知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11245
• 代理人: 張全信;董志勇

1.一種長(zhǎng)效藥物組合物，其包括綴合物，所述綴合物包括連接至免疫球蛋白Fc片段的生理活性的多肽，

其中所述組合物包括單體綴合物，所述單體綴合物包括經(jīng)由具有兩個(gè)末端的非肽基連接體連接至具有兩個(gè)免疫球蛋白Fc鏈的單個(gè)免疫球蛋白Fc片段的一個(gè)免疫球蛋白Fc鏈的一分子的所述生理活性的多肽，和二聚體綴合物，所述二聚體綴合物包括連接至具有兩個(gè)免疫球蛋白Fc鏈的單個(gè)免疫球蛋白Fc片段的兩分子的相同的生理活性的多肽，條件是所述組合物中所述單體綴合物與所述二聚體綴合物的摩爾比為至少19；

其中二聚體綴合物中的兩個(gè)免疫球蛋白Fc鏈的每個(gè)經(jīng)由具有兩個(gè)末端的非肽基連接體連接至一分子的生理活性多肽；

其中與二聚體綴合物——其包括經(jīng)由非肽基連接體連接至單個(gè)免疫球蛋白Fc片段的兩分子的所述生理活性的多肽，或綴合物——其包括框內(nèi)連接至所述免疫球蛋白Fc片段的生理活性的多肽二聚體——相比，所述單體綴合物顯示了降低的受體介導(dǎo)的內(nèi)化或受體介導(dǎo)的清除率；和

其中所述生理活性的多肽為胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)或GLP-1激動(dòng)劑；并且

其中所述非肽基連接體是聚乙二醇。

2.權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)效藥物組合物，其中所述非肽基連接體具有從1到100kDa范圍內(nèi)的分子量。

3.權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)效藥物組合物，其中所述免疫球蛋白Fc片段由選自CH1、CH2、CH3和CH4結(jié)構(gòu)域的1到4個(gè)結(jié)構(gòu)域構(gòu)成。

4.權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)效藥物組合物，其中所述免疫球蛋白Fc片段進(jìn)一步包括鉸鏈區(qū)。

5.權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)效藥物組合物，其中所述免疫球蛋白Fc片段選自IgG、IgA、IgD、IgE和IgM。

6.權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)效藥物組合物，其中所述免疫球蛋白Fc片段是IgG4 Fc片段。

7.權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)效藥物組合物，其中所述免疫球蛋白Fc片段是非糖基化的。

8.一種制備權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)效藥物組合物的方法，其包括：

(a)經(jīng)由具有兩個(gè)末端的非肽基連接體將生理活性的多肽連接至具有兩個(gè)免疫球蛋白Fc鏈的免疫球蛋白Fc片段以制備生理活性的多肽-免疫球蛋白Fc片段綴合物的混合物；和

(b)自所述混合物分離生理活性的多肽單體-免疫球蛋白Fc片段綴合物，所述生理活性的多肽單體-免疫球蛋白Fc片段綴合物包括經(jīng)由非肽基連接體連接至具有兩個(gè)免疫球蛋白Fc鏈的單個(gè)免疫球蛋白Fc片段的一個(gè)免疫球蛋白Fc鏈的一分子的所述生理活性的多肽。

9.權(quán)利要求8所述的方法，其中與二聚體綴合物——其包括經(jīng)由所述非肽基連接體連接至具有兩個(gè)免疫球蛋白Fc鏈的單個(gè)免疫球蛋白Fc片段的兩分子的所述生理活性的多肽，或經(jīng)由所述非肽基連接體框內(nèi)連接至具有兩個(gè)免疫球蛋白Fc鏈的所述免疫球蛋白Fc片段的生理活性的多肽二聚體相比，所述長(zhǎng)效藥物組合物的綴合物顯示了降低的受體介導(dǎo)的內(nèi)化或受體介導(dǎo)的清除率，所述長(zhǎng)效藥物組合物的綴合物包括經(jīng)由所述非肽基連接體連接至具有兩個(gè)免疫球蛋白Fc鏈的單個(gè)免疫球蛋白Fc片段的一個(gè)免疫球蛋白Fc鏈的一分子的所述生理活性的多肽。

10.單體綴合物用于制備長(zhǎng)效藥物組合物的用途，所述長(zhǎng)效藥物組合物顯示降低的受體介導(dǎo)的內(nèi)化或受體介導(dǎo)的清除率，

其中所述組合物包括單體綴合物，所述單體綴合物包括經(jīng)由具有兩個(gè)末端的非肽基連接體連接至具有兩個(gè)免疫球蛋白Fc鏈的單個(gè)免疫球蛋白Fc片段的一個(gè)免疫球蛋白Fc鏈的一分子的所述生理活性的多肽，和二聚體綴合物，所述二聚體綴合物包括連接至具有兩個(gè)免疫球蛋白Fc鏈的單個(gè)免疫球蛋白Fc片段的兩分子的相同的生理活性的多肽，條件是所述組合物中所述單體綴合物與所述二聚體綴合物的摩爾比為至少19；

其中二聚體綴合物中的兩個(gè)免疫球蛋白Fc鏈的每個(gè)經(jīng)由具有兩個(gè)末端的非肽基連接體連接至一分子的生理活性多肽；

其中與二聚體綴合物——其包括經(jīng)由非肽基連接體連接至單個(gè)免疫球蛋白Fc片段的兩分子的所述生理活性的多肽，或綴合物——其包括框內(nèi)連接至所述免疫球蛋白Fc片段的生理活性的多肽二聚體——相比，所述單體綴合物顯示了降低的受體介導(dǎo)的內(nèi)化或受體介導(dǎo)的清除率；并且

其中所述生理活性的多肽為胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)或GLP-1激動(dòng)劑；并且

其中所述非肽基連接體是聚乙二醇。