[發明專利]用于從反應產物混合物中回收酯化纖維素醚的方法

有效

• 申請號: 201480048241.1
• 申請日: 2014-09-15
• 公開（公告）號: CN105829352B
• 公開（公告）日: 2018-04-10
• 發明（設計）人: O·彼得曼;M·斯皮爾;R·B·阿佩爾;R·T·尼爾森
• 申請（專利權）人: 陶氏環球技術有限責任公司
• 主分類號: C08B11/20
• 分類號: C08B11/20;C08B11/22;C08B13/00;C08B17/00
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所11494
• 代理人: 吳培善,王國祥

技術領域

本發明涉及一種用于從反應產物混合物中回收纖維素醚的酯的改善方法。

背景技術

纖維素醚的酯，其途以及用于制備其的方法一般是本領域中已知的。一種用于產生纖維素醚-酯的方法描述于美國專利第3,435,027號中。

羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素醋酸酯(HPMCA)以及羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)可用于醫藥劑型。HPMCAS可用作用于醫藥劑型的腸溶聚合物。腸溶聚合物是那些在胃的酸性環境下保持完整無損的物質。涂覆有此類聚合物的劑型保護藥物免于在酸性環境下失活或降解，或者可以防止藥物對胃的刺激。

在制備纖維素醚的酯(例如HPMCAS、HPMCA或者HPMCP)的常規方法中，將冷水倒入反應產物混合物中，以引發產物沉淀并且稀釋和去除雜質。然而，應用此方法時，由于所發生的顆粒間凝聚程度極大，因此無法獲得細粉末或顆粒形式的纖維素醚的酯。在脂肪族羧酸(例如醋酸)和堿金屬羧酸鹽(例如醋酸鈉)的存在下，酯化纖維素醚(例如HPMCAS或者HPMCA)趨向于在反應產物混合物中表現出非常發粘的性質。顆粒間凝聚妨礙了水在顆粒之間滲透，因此使得難以有效去除雜質，例如醋酸、醋酸鈉、琥珀酸、鄰苯二甲酸、未反應的羥丙基甲基纖維素(HPMC)等。此外，為了獲得顆粒狀產物，需要對所述產物進行附加的碾磨或壓碎。

已經提議了若干種方法來解決此問題。

美國專利第4,226,981號公開了一種用于通過在作為酯化催化劑的堿金屬羧酸鹽(例如醋酸鈉)和作為反應介質的醋酸存在下，用琥珀酸酐和醋酸酐來酯化羥丙基甲基纖維素，從而制備纖維素醚的混合酯例如HPMCAS的方法。在完成該酯化反應后，將大量水，具體地為10倍體積的水，添加到反應產物混合物中，以使反應產物沉淀。然后，將沉淀的產物用水進行徹底洗滌以去除雜質，并進行干燥以產生粉末或顆粒形式的混合酯。

國際專利申請WO 2005/115330公開了具有特定取代水平組合的HPMCAS和HPMCA聚合物。HPMCAS和HPMCA是以與在美國專利第4,226,981號中描述的方式類似的方式產生的。一旦反應完成，就將大量水添加入反應產物混合物中，以使HPMCAS或HPMCA沉淀。沉淀的產物隨后用水徹底洗滌，以去除雜質。

歐洲專利申請EP 0 219 426公開了一種用于產生HPMCP或HPMCAS的方法，此后將大量水添加到反應產物混合物中，并通過過濾收集在混合物中形成的沉淀物，并且用水反復洗滌直到所洗滌的沉淀物不再是酸性的。

美國專利申請公開號US 2004/0152886指出需要防止HPMCP顆粒凝聚，以使得存在于顆粒之間的雜質例如鄰苯二甲酸和醋酸可以與水接觸并且被洗滌掉。US 2004/0152886提出通過以下步驟來增加反應產物混合物的流動性：添加流體化溶劑作為后處理工藝，并且通過噴嘴將其噴灑入水中。

在由本專利申請的本發明人在2013年3月12日提出申請并且在2013年10月03日作為WO 2013/148154公開的共同待決國際專利申請PCT/US13/030394中，描述了一種用于從酯化纖維素醚的反應產物混合物中沉淀酯化纖維素醚的改善方法。根據此方法，使包含酯化纖維素醚的反應產物混合物與水接觸，以及使水和反應產物混合物的組合物經受至少800s^-1的剪切率?？煞乐乖邗セw維素醚的沉淀期間或之后以及在酯化纖維素醚的洗滌期間酯化纖維素醚顆粒的實質凝聚。獲得不發粘細粉狀的纖維素醚的酯。

無論應用哪種方法來獲得細粒徑的酯化纖維素醚，一般徹底和反復地洗滌酯化纖維素醚以獲得高純度。具體地，那些旨在用于醫藥應用的酯化纖維素醚需要非常高的純度。一般通過以下步驟來進行純化：將酯化纖維素醚在水性液體中懸浮，以及通過過濾、離心、傾析或者其組合從此懸浮液中回收酯化纖維素醚。