[發明專利]一種包含大環內酯類非對映體的藥物組合物、其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201480047607.3
• 申請日: 2014-08-26
• 公開（公告）號: CN105530942B
• 公開（公告）日: 2019-10-11
• 發明（設計）人: 托馬斯·尼托利;納雷什庫瑪·F·賈因;托馬斯·帕特里克·馬爾科坦
• 申請（專利權）人: 瑞澤恩制藥公司
• 主分類號: A61K31/5365
• 分類號: A61K31/5365;C07D413/14;A61K47/68;A61P29/00;A61P37/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京市磐華律師事務所 11336
• 代理人: 董巍;謝栒

本發明涉及一種組合物包含大環內酯類非對映異構體，與含有其相應的非對映異構體混合物的組合物相比，其在抑制細胞增殖方面，表現出改進的治療效果。本發明進一步提供了一種通過大環內酯類非對映異構體形成的藥物?配體偶聯物。本發明還提供了一種新的大環內酯類非對映異構體的制備方法和其治療用途。

增殖性疾病表現為非正常細胞不受控制地生長和蔓延。若所述這些細胞蔓延是不受控的，可能將導致死亡。增殖性疾病，如癌癥，可以通過手術、放射療法、化學療法、激素療法、和/或免疫療法來治療。大量此種治療方法，尤其是化學療法，是基于使用抗增殖藥物來阻止非正常細胞的蔓延。抗增殖藥物，簡單地基于所述細胞是否復制，典型地不加選擇地盡其所能來殺死細胞，影響正常和非正常細胞。不管怎樣，大多抗增殖藥物需要一個相對高濃度作用于非正常細胞增殖位點來起效。因此，提供有效的抗增殖藥物作用于非正常細胞生長位點，同樣會引起正常細胞全身性死亡，或引起所述非正常細胞周邊正常細胞的死亡。

已嘗試各種靶向給藥方法，包括利用偶聯物和毒素的腫瘤靶點探針(如抗體或生長因子)，所述毒素有假單胞菌或白喉毒素。偶聯物用于治療癌癥，通過靶向抗增殖藥物從而作用于非正常細胞群體。近來，偶聯物包括毒素美登素已被應用于癌癥治療。美登素作為一種抗增殖藥物，表現出很強的活性，但化合物毒性亦被證明會影響正常細胞。因此需要開發以偶聯物為基礎的美登素，可以有效用于癌癥治療。急需更加積極有效的、且低劑量的基于偶聯物的美登素，用于抑制或殺死非正常細胞群體，同時減少破壞正常細胞的風險。

很多抗增殖化合物表現為不對稱結構，如美登素生物堿家族的大環內酯類，或其存在的其它消旋混合物形式，或分離的構型為“R”和“S”，或(+)和(-)之對映異構體，具有立體中心的結構，和多種非對映體。本發明提供一種美登素生物堿非對映異構體，與其各自非對映體混合物相比，能更加有效抑制細胞生長。因此，本發明所述非對映體可用于制備提高治療效果的藥用產品，并用于具體疾病或病癥的治療，尤其是癌癥。

本發明公開了一種包含多個式(I)所示藥物分子的組合物：

其中，X是：

Y代表Y₁或Y₂，其中Y₁是：

或H；

Y₂是-Cl、-Br、-I或

Z是H或SO₃H；

R₁和R₂各自獨立地選自H或烷基；

各n獨立地為0或為1至50的任一整數；

其中，所述組合物中藥物分子包含至少兩個非對映異構體的混合物，所述兩個非對映異構體為第一非對映體和第二非對映體，所述第一非對映體和第二非對映體是相同的，除非所述第一和第二非對映體在X所代表子結構式中同一個手性碳原子具有不同的立體化學構型，并以(*)體現，其中所述手性碳原子是與硫原子相連的碳原子，所述第一和第二非對映體的非對映異構體過量大于50％。

在其中一個實施例，本發明所述包含多個式I所示藥物分子的組合物，其中，n是1，R₁和R₂各自獨立地為氫。

在另一實施例，本發明所述包含多個式I所示藥物分子的組合物，其藥物分子非對映異構體過量約為60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多。

在其中一些實施例，本發明所述包含式I所示藥物分子的組合物，其藥物分子非對映異構體過量約為90％至100％，或約為95％至100％，或約為98％至100％。