[發明專利]一種包含大環內酯類非對映體的藥物組合物、其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201480047607.3
• 申請日: 2014-08-26
• 公開（公告）號: CN105530942B
• 公開（公告）日: 2019-10-11
• 發明（設計）人: 托馬斯·尼托利;納雷什庫瑪·F·賈因;托馬斯·帕特里克·馬爾科坦
• 申請（專利權）人: 瑞澤恩制藥公司
• 主分類號: A61K31/5365
• 分類號: A61K31/5365;C07D413/14;A61K47/68;A61P29/00;A61P37/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京市磐華律師事務所 11336
• 代理人: 董巍;謝栒

1.一種組合物，其包含多個式(II)所示配體-藥物偶聯物：

其中，

A是：

W為NR₃；

L是抗體或其抗原結合片段；

R₁、R₂和R₃各自是H；

n是1；

p是1至10的任一整數；

且其中，所述組合物中的配體-藥物偶聯物的非對映異構體過量大于50％；其中所述非對映異構體在與式II的硫原子相連的手性碳原子，具有不同的立體化學構型。

2.根據權利要求1所述的組合物，其中，所述抗體或其抗原結合片段是特異性地與腫瘤相關抗原結合，且進一步地，其中所述腫瘤相關抗原選自由AFP、ALK、BAGE蛋白、β-鏈蛋白、brc-abl、BRCA1、BORIS、CA9、碳酸酐酶IX、半胱天冬酶-8、CD-20、CD40、CDK4、CEA、CLEC12A、cMET、CTLA4、周期素B1、CYP1B1、EGFR、EGFRvIII、ErbB2/Her2、ErbB3、ErbB4、ETV6-AML、EphA2、Fra-1、FOLR1、GAGE蛋白、GD2、GD3、GloboH、磷脂酰肌醇聚糖-3、GM3、gp100、Her2、HLA/B-raf、HLA/k-ras、HLA/MAGE-A3、hTERT、IGF1R、LGR5、LMP2、MAGE蛋白、MART-1、間皮素、ML-IAP、Muc1、Muc16或CA-125、MUM1、NA17、NY-BR1、NY-BR62、NY-BR85、NY-ESO1、OX40、p15、p53、PAP、PAX3、PAX5、PCTA-1、PDGFR-α、PDGFR-β、PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C、PDGF-D、PLAC1、PRLR、PRAME、PSMA、FOLH1、RAGE蛋白、Ras、RGS5、Rho、SART-1、SART-3、Steap-1、Steap-2、存活素、TAG-72、TGF-β、TMPRSS2、Tn、TNFRSF17、TRP-1、TRP-2、酪氨酸酶、和尿路上皮特異蛋白-3組成的組。

3.根據權利要求2所述的組合物，其中，所述GAGE蛋白選自由GAGE-1和GAGE-2組成的組。

4.根據權利要求2所述的組合物，其中，所述MAGE蛋白選自由MAGE-1、MAGE-2、MAGE-3、MAGE-4、MAGE-6和MAGE-12組成的組。

5.根據權利要求2所述的組合物，其中，所述腫瘤相關抗原選自由EGFRvIII、Her2和Muc16組成的組。

6.根據權利要求5所述的組合物，其中，所述配體-藥物偶聯物的非對映異構體過量大于95％。

7.使用權利要求1-6任一所述組合物來制備用于治療選自卵巢癌、乳腺癌、膠質瘤和胃癌的癌癥的藥品的用途。

8.根據權利要求1-6任一所述的組合物，其中，

A是：

9.根據權利要求1-6任一所述的組合物，其中，

A是：

10.一種使用權利要求1-6任一所述組合物來制備用于治療與腫瘤相關抗原相關的疾病或病癥的藥品的用途，其中，所述腫瘤相關抗原選自由EGFRvIII、ErbB2/Her2、Muc16、PRLR、PSMA、Steap-1和Steap-2組成的組；所述組合物包含治療有效量的配體-藥物偶聯物。

11.一種藥物組合物，包含根據權利要求1-6任一所述的組合物及藥學上可接受的賦形劑。

12.根據權利要求11所述的藥物組合物，其中，所述式II的配體-藥物偶聯物的非對映異構體過量大于95％；其中所述非對映異構體在與式II的硫原子相連的手性碳原子，具有不同的立體化學構型。