[發明專利]RETT綜合征及其治療

在審

• 申請號: 201480047355.4
• 申請日: 2014-06-26
• 公開（公告）號: CN105682688A
• 公開（公告）日: 2016-06-15
• 發明（設計）人: D·舍爾;M·J·賈斯提斯
• 申請（專利權）人: 雷特綜合征研究信托;貝勒醫學院
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00;A61P25/00;C12Q1/60
• 代理公司: 北京市君合律師事務所 11517
• 代理人: 顧云峰;吳龍瑛

背景技術

Rett綜合征(RTT)是一種特征為運動和神經機能障礙進行性發展的X染色體連鎖疾 病。患有RTT的女孩在出生后的正常時間表獲得語言和運動機能，但在6個月和2周歲 之間出現癥狀。疾病的神經系統表現包括：喪失語言和運動技能、刻板的手部運動、行 走困難、間歇性喘促和窒息、以及痙攣。RTT的患病率高(1/10,000出生人數)，且其為女 性智力和發育障礙(IDD)的最常見病因之一。壽命和疾病嚴重程度變化很大。

超過95％的RTT患者攜帶MECP2基因突變。就機理而言，MECP2結合甲基化DNA 從而通過抑制或活化調節基因轉錄。當MECP2抑制基因轉錄時，其與包含I型組蛋白脫 乙酰酶(HDAC)的染色質重塑復合物結合(Bienvenu和ChellyNatRevGenet7:415-4262006)。 因此，MECP2的消除可能導致正常情況下將被抑制的基因的上調。值得注意的是， MECP2突變的嚴重度并非總是與疾病嚴重度相關聯，這至少部分是由于雜合女性中傾向 于失活帶有MECP2突變的X染色體。

可以獲得攜帶Mecp2突變并具有大部分RTT癥狀的小鼠模型。Mecp2/Y雄性突變小 鼠在出生和斷奶時是正常的，但早在4周齡時就出現包括活動減退、肢緊握、顫動、運動 障礙和呼吸異常的癥狀。此類癥狀逐步惡化，導致其在6-16周時死亡。在Mecp2/Y缺失 小鼠中觀測到明顯的神經元缺損，包括轉變進入成熟期的推遲、突觸前蛋白表達改變以及 樹突棘密度減小。

[1]值得注意的是，在突變雄性和雌性小鼠中在癥狀出現后重表達Mecp2援救 了神經缺損，并且小鼠恢復了正常運動從而長期存活(Guy等人Science315:1143-1147， 2007)。這些發現表明RTT不是由胚胎形成期間的神經元的永久異常發育引起的；相反， MECP2是出生后神經元的維持所需的。因此，在癥狀出現后通過基因或藥理學手段可改 善或甚至逆轉RTT，這為患者及家庭提供了巨大希望。不幸的是，使用MECP2的基因治 療是有挑戰性的，因為腦功能對于MECP2水平十分敏感：增加的MECP2也引起導致死 亡的進行性神經障礙(Bienvenu和ChellyNatRevGenet7:415-4262006)。仍然亟需找到和 開發針對Rett綜合征的新治療方法。

概述

本發明提供了用于治療Rett綜合征的新策略，其包括用于識別和/或表征對于Rett綜 合征患者有用的治療方式和/或將Rett綜合征患者分層以確定那些更有可能或更不可能響 應特定治療的患者。

在一些實施方式中，本發明確定了代謝通路，且特別是脂質和/或膽固醇代謝(如，生 物合成)通路，尤其是腦內脂質和/或膽固醇代謝(如，生物合成)通路的某些組件可用于識 別和/或表征潛在Rett綜合征治療劑的靶標。除了其它方面，本發明還提供了用于識別和/ 或表征此類試劑的系統，其通過使試劑接觸包含一種或多種此類代謝通路組件的系統，并 評估其對于一種或多種指示物(如，相關通路的組件、產物和/或標記物)的存在、水平、活 性和/或形式的影響。在一些實施方式中，所提供系統包含完整和/或激活的代謝通路(如， 脂質或膽固醇生物合成通路)。在一些實施方式中，系統包含或產生鯊烯單加氧酶。在一些 實施方式中，系統包含或產生24S-羥基膽固醇(24S-OHC)。在一些實施方式中，24C-OHC 可用作例如代謝通路活性的指示劑。在一些實施方式中，可在來自個體的樣本(如，組織樣 本例如血樣)中評估24C-OHC(如，通過測定其存在、水平、活性和/或形式)。

在一些實施方式中，所提供的識別和/或表征系統包含一種或多種細胞、組織和/或機 體。在一些實施方式中，此系統為或包含小鼠細胞、組織和/或機體。在一些實施方式中， 此系統為或包含顯示出減小的MECP2表達和/或活性(如，由于基因突變和/或化學改變)的 一種或多種小鼠細胞、組織和/或機體。

在一些實施方式中，本發明提供了用于治療Rett綜合征的方法和/或組合物。在一些 實施方式中，所提供的方法和/或組合物包含或利用一種或多種調節MECP2功能或活性的 試劑(即，MECP2調節劑)。在一些實施方式中，所提供的方法和/或組合物包含或利用一 種或多種調節脂質和/或膽固醇代謝(如，生物合成)通路，且特別是腦內脂質和/或膽固醇代 謝通路的試劑。