[發(fā)明專利]熱穩(wěn)定性干粉藥物組合物和方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201480045133.9
• 申請日: 2014-07-18
• 公開（公告）號: CN105451716A
• 公開（公告）日: 2016-03-30
• 發(fā)明（設計）人: 卡琳·法比奧;約瑟夫·J·古爾納利;凱倫·柯利;馬歇爾·L·格蘭特;安德里亞·勒龍-貝
• 申請（專利權）人: 曼金德公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/395
• 代理公司: 北京東方億思知識產(chǎn)權代理有限責任公司 11258
• 代理人: 肖善強

相關申請的交叉引用

根據(jù)35U.S.C.§119(e)，本申請要求2013年7月18日遞交的美國臨時專利申請序列號61/847,981的權益，所述文獻的內(nèi)容通過全文引用并入本文。

技術領域

本文公開了熱穩(wěn)定性干粉組合物和遞送生物可降解物質(zhì)(包括肽和蛋白質(zhì))的方法，以及遞送干粉的系統(tǒng)和方法。特別地，干粉優(yōu)選地旨在用于通過吸入肺部遞送以治療某些病癥和/或疾病，包括產(chǎn)后出血。

背景

多年來藥物的遞送已成為一個重要的問題，當待遞送的化合物通過口服給藥給予受試者而在到達其目標位置之前在胃腸道中所遇到的條件下不穩(wěn)定時尤其如此。例如，在許多情況下優(yōu)選口服給藥，特別是從易于給藥、患者依從性和降低的成本方面來考慮。但是，口服給藥時很多化合物不起作用或者展現(xiàn)出較低或多變的藥效。這可能是因為藥物在消化道中的條件下不穩(wěn)定或者因為它們未被有效吸收。對于生物制品，特別是肽和蛋白質(zhì)，胃中的酸性環(huán)境對維持功能不利，因為大部分蛋白質(zhì)容易降解。

分離的生物物質(zhì)(包括某些蛋白質(zhì)和肽)可容易且完全地丟失功能活性，例如，通過一旦將它們從20℃貯存下取出。在不添加蛋白酶抑制劑時，其它分離蛋白和肽在貯存于4℃時顯著降解。大部分哺乳動物蛋白質(zhì)和肽在高于43℃的溫度下降解。可以確定的是：在55℃下，大部分蛋白質(zhì)在約1-2小時內(nèi)完全變性。在一些情況下，分離蛋白的完全變性和去穩(wěn)定化也在室溫下發(fā)生。

由于與藥物(特別是生物衍生品)的經(jīng)口藥物遞送有關的問題，所以開發(fā)了到肺部的藥物遞送。例如，遞送到肺部的藥物被設計為對肺部組織起作用，例如血管擴張劑、表面活性劑、化療劑、或者流感或其它呼吸系統(tǒng)疾病的疫苗。用于治療肺部疾病例如哮喘的藥物制劑可通過一些方法得到，包括，使用霧化器例如利用處理，使用定量吸入器例如和干粉吸入器例如ADVAIRPULMICORT其它藥物(包括核苷酸藥物)已經(jīng)被遞送到肺部，因為肺部代表特別適合治療的組織，例如囊性纖維化的基因治療，其中將表達有效的腺苷脫氨酶的逆轉錄病毒載體施用至肺部。

目前，使用生物制品治療全身性疾病的制劑主要通過可注射的組合物得到。用于肺部吸入和全身性遞送胰島素的干粉組合物(包括和)已在臨床試驗中使用。然而，期望改善干粉組合物、尤其是包含生物分子(包括肽和核酸)的那些干粉組合物在室溫下的保質(zhì)期，以進一步延長它們的壽命、在患者使用之前易于貯存和遞送，在無法使用冰箱時尤其如此。

例如，根據(jù)世界衛(wèi)生組織，每天有800名婦女死于懷孕或分娩相關的并發(fā)癥。死亡的主要原因是嚴重出血(產(chǎn)后出血)，這可通過使用肽激素、催產(chǎn)素、生物分子來預防。商業(yè)購買的催產(chǎn)素組合物被提供為通用類催產(chǎn)素或者商品名為和的液體制劑；溶液中的肽在環(huán)境溫度下易于降解，因此使用前需要在低于25℃下貯存，并且僅通過注射給藥。在可注射制劑的制備和所需的特殊貯存方面遇到了挑戰(zhàn)，這阻止了它們在有巨大需求但冰箱和穩(wěn)定化并非總能容易得到的亞熱帶和熱帶氣候中的使用。

因此，在疾病治療中，(尤其是用于肺部遞送的)包含生物分子的藥物制劑的開放有改進的空間。

概述

本公開提供用于吸入的干粉組合物，其在室溫或較高溫度下持續(xù)長時間保持穩(wěn)定且實質(zhì)上不損失它們的生物活性。在一個實施方式中，提供一種藥物制劑，所述藥物制劑包括含有生物分子的用于吸入的干粉，其中所述生物分子包括適合使用干粉吸入系統(tǒng)全身性遞送的肽或蛋白質(zhì)，所述干粉吸入系統(tǒng)包括可與單位劑量的多用途藥筒或膠囊一起使用的吸入器；單用途吸入器，其具有適合單用途的整體嵌入容器；或者多劑量吸入器，其被提供時采用整體與吸入器相配的多個劑量。

在一個實施方式中，提供熱穩(wěn)定性藥物制劑，所述制劑包括含有蛋白質(zhì)或肽和一種或多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑的干粉，所述制劑在高溫和高濕度下穩(wěn)定。在一個實施方式中，藥物制劑在多個溫度，例如高于20℃、高于25℃、高于30℃、或高于35℃的溫度；和相對潮濕的環(huán)境，例如相對濕度高于5％、高于10％、高于30％、高于50％、高于60％、或高于70％的環(huán)境下，持續(xù)長時間保持穩(wěn)定；其中藥學上可接受的載體和/或賦形劑包括，例如，緩沖劑、鹽、聚合物、二酮哌嗪和/或其鹽等。在一個實施方式中，干粉組合物可任選地包含表面活性劑，例如聚山梨醇酯，例如，聚山梨醇酯80和Tween。