[發明專利]維生素原

有效

• 申請號: 201480044872.6
• 申請日: 2014-08-06
• 公開（公告）號: CN105492073B
• 公開（公告）日: 2019-06-28
• 發明（設計）人: 英厄·雷頓·奧克魯斯特;莫納·穆勒
• 申請（專利權）人: 卡帕生物科學研究院
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K9/20;A61K31/235;A61K31/661;A61K33/06;A61K33/10;A23L33/15;A61P19/10;A61P9/00
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙) 11201
• 代理人: 宋融冰

本申請涉及維生素K1和K2的維生素原的新制劑。這些制劑可作為例如用于食品的營養強化的營養食品或簡單地補品中的營養食品，或可用于治療受益于維生素K1和K2給藥的已知的各種病癥的藥物。

技術領域

本申請涉及維生素K1和K2維生素原的新制劑。這些制劑可作為例如用于食品的營養強化的營養食品或簡單地補品中的營養食品，或可用于治療受益于維生素K1和K2給藥的已知的各種病癥的藥物。

背景技術

維生素K表示一組某些蛋白質的翻譯后修飾所需的、大部分血液凝固所需的親脂性和疏水性維生素。化學上它們為2-甲基-1,4-萘醌衍生物。

維生素K不是單一化合物，而是一系列相關的同系物。維生素K1被稱為葉綠醌，具有系統命名全-E-2-甲基-3-(3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯基)萘-1,4-二酮。

維生素K2為不同的基于萘醌結構的分子和不同長度的類異戊二烯鏈的混合物。化合物MK-7(即7異戊二烯基團)被描述如下，但維生素的其它組分具有不同數量的類異戊二烯鏈。甲基萘醌具有由全-E聚異戊二烯殘基組成的側鏈；通常它們被稱為MK-n，其中n說明類異戊二烯重復單元的數量。n的最小值為2。

然而維生素K2在各種發酵食品如奶酪中以低濃度自然地存在的并且可以很小程度上由腸道中的細菌產生，其作為食品補充劑的使用對許多種群可能是有益的。維生素K2可以通過黃豆發酵來生產，但它仍然是令人感興趣的合成目標，因為由天然原料分離維生素是復雜的并且維生素的濃度低。此外，合成允許制備特定的甲基萘醌，而不是分離不同的甲基萘醌的混合物。

不同的人已經合成形成維生素K2的部分或其組分的甲基萘醌化合物。由Isler等人報道的甲基萘醌的第一次合成(Helv.Chim Acta 1958,41,786-807)使用非立體定向的方法。Tso和Chen(J Chem Res 1995,104-105)描述了維生素K的一鍋合成，盡管他專注于形成萘醌環，而不是該分子的側鏈。他的化學過程涉及3-取代異苯并呋喃酮與乙烯基砜反應形成萘醌環結構。

Suhara等人(Bioorg Med Chem Lett 17,(2007)1622-1625)描述了甲基萘醌類似物的各種合成，其中末端甲基基團被轉化為羥基、醛基或酸基基團。

Naruta(J Org Chem 1980,45,4097-4104)描述了通過使用三烷基烯丙基錫烷化學來使預先合成的側鏈與萘醌基團結合而合成一些維生素K2類似物。

本發明人以前曾設計出形成MK-7的合成策略和涉及制造過程中關鍵中間體的合成的其它甲基萘醌(WO2010/035000)。該過程能夠形成大合成量的現有技術中以前沒能合成的維生素K2。

然而本發明人已經意識到，維生素K1尤其維生素K2對氧氣和光是不穩定的。含維生素K1和K2的組分降解。例如，類異戊二烯鏈中的雙鍵的外消旋化產生無活性維生素K2類似物，這些雙鍵顯然易被氧化。此外，在這些維生素中二酮本身容易被氧化。

本發明的發明人還發現，當配制成常規的劑型如存在鈣或鎂的片劑時，維生素K1和K2降解。而且，在該劑型的配制過程中，仍然還存在進一步降解的機會。當與片劑中的一些賦形劑如鈣或鎂一起直接壓制時，我們觀察到在壓片后存在的MK-7的量嚴重減少，例如MK-7減少了高達30％。由于MK-7是昂貴的，對制劑來說這是不可接受的損耗。在存在鈣或鎂的情況下，MK-7降解好像被加速。由于鈣和鎂是有用的礦物質，理想的是一般能夠配制維生素和MK-7，特別是與鈣和鎂一起。

本發明人已經認識到，有用的維生素K1和K2的維生素原可以由維生素K1和K2的單取代或雙取代衍生物，例如單酯衍生物或雙酯衍生物來制備，其中萘醌環的酮功能性受到保護。體內單取代或雙取代維生素K1或K2的類似物能夠經過水解和氧化以釋放甲基萘醌型等效結構。此外，在溶液中和當暴露于光中時，單取代或雙取代化合物比維生素本身更加穩定，因此具有更長的保存期限。