[發明專利]用于癌癥治療的多西他賽聚合納米顆粒

有效

• 申請號: 201480042574.3
• 申請日: 2014-06-27
• 公開（公告）號: CN105491999A
• 公開（公告）日: 2016-04-13
• 發明（設計）人: J·賴特
• 申請（專利權）人: 佰恩德治療股份有限公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 譚瑋

相關申請的交叉引用

本申請要求2013年6月28日提交的美國臨時專利申請號61/840,950和2013年8月 29日提交的美國臨時專利申請號61/871,453的權益和優先權，它們中的每一篇特此通過引 用整體并入。

背景

在醫學文獻中詳細描述了多種癌癥。例子包括膀胱癌、腦癌、乳腺癌、宮頸癌、結腸 癌(包括結腸直腸癌)、食管癌、頭頸癌、前列腺癌、肝癌、肺癌(小細胞肺癌和非小細胞肺 癌)、黑素瘤、骨髓瘤、神經母細胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、 皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌和血液學癌癥。癌癥的發病率繼 續隨著一般群體老齡化和隨著新癌癥發展而攀升。但是，癌癥的治療選擇是有限的。例如， 許多癌癥具有極少可利用的治療選擇，特別當一個或多個常規化療療程失敗時。

幾乎所有的化療劑是有毒的，且化療會造成顯著的和經常危險的副作用，包括嚴 重的惡心、骨髓抑郁和免疫抑制。另外，即使對于化療劑的組合施用，許多腫瘤細胞是抗性 的，或發展出對所述化療劑的抗性。實際上，對在治療方案中使用的特定化療劑具有抗性的 那些細胞經常被證實對其它藥物具有抗性，盡管那些藥劑的作用機制不同于在具體治療中 使用的藥物的作用機制。該現象被稱作多效藥物(pleiotropicdrug)或多藥抗藥性。因為 抗藥性，許多癌癥被證實是標準化療治療方案難治的。

包含活性藥物且例如靶向特定組織或細胞類型或靶向具體患病組織但是不靶向 正常組織的治療劑可能減小沒有被靶向的身體組織中的藥物的量，且可能是更有效的和更 低毒的。當治療諸如癌癥(其中希望細胞毒劑量的藥物遞送至癌細胞而不殺傷周圍的癌性 組織)的病癥時，這是特別重要的。有效的藥物靶向作用可以減少在抗癌治療中常見的不希 望的和有時威脅生命的副作用。此外，這種治療劑可以允許藥物到達某些它們以其它方式 不能到達的組織。

提供控制釋放和/或靶向療法的治療劑也必須能夠遞送有效量的藥物，所述藥物 在其它納米顆粒遞送系統中是公知的限制。例如，它可以解決下述問題：制備納米顆粒系統 (含有適當量的藥物相關的各納米顆粒)，同時保持所述納米顆粒的尺寸足夠小，從而具有 有利的遞送特性。

因此，存在對納米顆粒治療劑和制備這樣的納米顆粒的方法的需求，其能夠遞送 治療水平的藥物(例如，較高水平的藥物)以治療疾病諸如癌癥，同時也減少患者副作用，特 別當施用有效治療所必需的較高水平時。非常需要安全且有效的治療、預防和管理癌癥和 其它疾病和病癥的方法，特別對于標準治療(諸如外科手術、輻射療法、化學療法和激素療 法)難治的疾病，同時減少或避免與常規療法有關的毒性和/或副作用。

發明內容

本公開內容一般地涉及包含多西他賽的聚合納米顆粒的懸浮液和組合物、以及使 用公開的組合物在有此需要的患者中治療多種癌癥(包括難治的或抗藥的癌癥)的方法。

在一個方面，提供了在有此需要的患者中治療癌癥或難治癌癥的方法。所述方法 包括給所述患者靜脈內地施用有效量的治療性納米顆粒懸浮液，所述懸浮液包含：

多個治療性納米顆粒，所述顆粒包含：

多西他賽；

聚乳酸-聚乙二醇共聚物，其包含具有約16kDa的數均分子量的聚乳酸和具有約 5kDa的數均分子量的聚乙二醇；

包含聚乳酸-聚乙二醇聚合物的靶向聚合物，所述聚乳酸-聚乙二醇聚合物包含具 有約20kDa的數均分子量的聚乳酸和具有約5kDa的數均分子量的聚乙二醇，所述聚乙二醇 具有具有亞戊基端基，其中所述亞戊基端基通過酰胺鍵綴合至部分S,S-2-{3-[1-羧基-5- 氨基-戊基]-脲基}-戊二酸；和

表面活性劑；和

水性懸浮介質，其中每周、每2周、每3周或每4周1次地施用所述懸浮液。

在某些實施方案中，預見到的方法包括每周1次地給所述患者施用公開的懸浮液， 例如，以約15mg/m²至50mg/m²或更多、或約30mg/m²至約50mg/m²或更多的多西他賽的劑量 (例如周劑量)。