[發明專利]經靶向修飾的IL-1家族成員

有效

• 申請號: 201480040652.6
• 申請日: 2014-07-04
• 公開（公告）號: CN105612180B
• 公開（公告）日: 2019-11-12
• 發明（設計）人: J·塔威尼爾;S·格爾羅;F·保羅;G·尤則
• 申請（專利權）人: 弗拉芒區生物技術研究所;根特大學;法國國家科學研究中心;蒙彼利埃第二大學;蒙彼利埃大學醫療中心
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;C07K14/545;C07K16/32
• 代理公司: 北京市鑄成律師事務所 11313
• 代理人: 孟銳

本公開涉及一種經修飾的白介素?1(IL?1)家族成員細胞因子，其對其細胞因子受體具有降低的活性，其中所述白介素?1家族成員細胞因子是特異性地遞送至靶細胞。優選地，IL?1家族成員細胞因子是突變體，更優選它是對IL?1受體具有低親和力的突變體IL?1，其中所述突變體IL?1是特異性地遞送至靶細胞。靶向優選是通過使所述經修飾的IL?1家族成員細胞因子融合至靶向部分、優選抗體或抗體樣分子而實現。本公開另外涉及此類經靶向修飾的IL?1家族成員細胞因子用于治療疾病的用途。

本發明涉及一種經修飾的白介素-1(IL-1)家族成員細胞因子，其對其細胞因子受體具有降低的活性，其中所述白介素-1家族成員細胞因子是特異性地遞送至靶細胞。優選地，IL-1家族成員細胞因子是突變體，更優選它是對IL-1受體具有低親和力的突變體IL-1，其中所述突變體IL-1特異性地遞送至靶細胞。靶向優選是通過使經修飾的IL-1家族成員細胞因子融合至靶向部分、優選抗體或抗體樣分子而實現。本發明另外涉及此類經靶向修飾的IL-1家族成員細胞因子用于治療疾病的用途。

白介素-1(IL-1)家族由11個在結構上相關的家族成員(IL-1α、IL-1-β、IL-1Ra、IL-18、IL-33以及IL-1F5至IL-1F10)組成，其屬于最有效的免疫系統信號傳導分子，通過一組緊密相關的受體起作用。所有IL-1受體具有類似的活化模式：在配體結合至一級受體亞單位(即對于IL-1α和β來說的IL-1R1、對于IL-18來說的IL-18R以及對于IL-33來說的ST2)后，第二受體亞單位被募集(即對于IL-1α和β來說的IL-1RAP、對于IL-18來說的IL-18RAP以及對于IL-33來說的IL-1RAP)并且經由并列放置受體亞單位的胞質Toll/IL-1受體(TIR)結構域而起始信號傳導。二聚化TIR結構域為MYD88銜接蛋白提供對接平臺，其經由招募其他中間物而引起促炎性核因子-κΒ(NF-κΒ)和分裂素活化的蛋白激酶(MAPK)通道的活化。IL-1家族成員主要由先天免疫細胞產生并且在免疫反應期間作用于多種細胞類型(關于綜述參見Sims和Smith,2010)。

T淋巴細胞是主要IL-1家族靶細胞之一并且使尤其IL-1α和IL-1β對不同T細胞亞群的擴增和分化的影響加強，特定而言，已充分確定了CD8+T細胞(Ben-Sasson 2011；Ben-Sasson,2013)和Th17細胞(Sutton等人,2006；Acosta-Rodriguez等人,2007；Dunne等人,2010；Shaw等人,2012)。Th17細胞的特征為產生IL-17并且在自體免疫性疾病和慢性炎癥中起重要作用(綜述于Wilke等人,2011中)。在T細胞亞群之中，Th17細胞表達最高水平的IL-1R，并且IL-1在Th17啟動中起重要作用。

IL-18作為IFNγ-誘導細胞因子最為著名，其對Th1細胞和自然殺傷(NK)細胞具有有效作用(Okamura等人,1995；Takeda等人1998)。此外，IL-18增強嗜中性粒細胞功能(Leung等人,2001)。若干報導證實在動物模型中的IL-18抗腫瘤作用(Micallef等人,1997；Loeffler等人,2008；Wigginton等人,2002；Zaki等人,2010)，并且重組人類IL-18治療近來進入臨床試驗，以評估其治療晚期癌癥的功效(Robertson等人,2008)。與IL-18相反，IL-33主要作用于Th2細胞(Schmitz等人,2005)和肥大細胞(Allakhverdi等人,2007)，并且近來顯示作用于CD8+T細胞以驅動抗病毒反應(Bonilla等人,2012)。其他IL-1家族成員未更充分表征，但總起來說不同IL-1家族成員對不同T細胞亞群或其他細胞類型具有特異性并且因此具有不同治療應用。

除具有間接抗腫瘤活性之外，經由活化T細胞和NK細胞，IL-1家族成員顯示具有直接細胞抑制性質，這在人類黑素瘤細胞上得到最有說服力地證實(Morinaga等人,1990；Usui等人,1991；Rangnekar等人,1992)。