[發(fā)明專利]靶向經(jīng)修飾的TNF家族成員

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201480040645.6
• 申請日: 2014-07-18
• 公開（公告）號: CN105492017B
• 公開（公告）日: 2020-12-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: J·塔威尼爾;J·堡丁克;F·皮爾曼;G·尤則
• 申請（專利權(quán)）人: 弗拉芒區(qū)生物技術(shù)研究所;根特大學(xué);法國國家科學(xué)研究中心;蒙彼利埃大學(xué);蒙彼利埃大學(xué)醫(yī)療中心
• 主分類號: A61K38/19
• 分類號: A61K38/19;A61K39/395
• 代理公司: 北京市鑄成律師事務(wù)所 11313
• 代理人: 孟銳

本發(fā)明涉及TNF超家族的一種對它的受體具有降低的活性的經(jīng)修飾的細(xì)胞因子，其中所述經(jīng)修飾的細(xì)胞因子被特異性遞送至靶細(xì)胞。優(yōu)選地，所述經(jīng)修飾的細(xì)胞因子是TNF超家族的單鏈變體，甚至更優(yōu)選地，一個或多個鏈攜帶一種或多種突變，從而導(dǎo)致對受體具有低親和力，其中所述突變細(xì)胞因子被特異性遞送至靶細(xì)胞。靶向通過使所述TNF超家族的經(jīng)修飾的細(xì)胞因子融合于靶向部分，優(yōu)選是抗體或抗體樣分子來實現(xiàn)。本發(fā)明進(jìn)一步涉及所述TNF超家族的所述靶向經(jīng)修飾的細(xì)胞因子治療疾病的用途。

本發(fā)明涉及TNF超家族的一種對它的受體具有降低的活性的經(jīng)修飾的細(xì)胞因子，其中所述經(jīng)修飾的細(xì)胞因子被特異性遞送至靶細(xì)胞。優(yōu)選地，所述經(jīng)修飾的細(xì)胞因子是TNF超家族的成員的單鏈變體，甚至更優(yōu)選地，一個或多個鏈攜帶一種或多種突變，從而導(dǎo)致對受體具有低親和力，其中所述突變細(xì)胞因子被特異性遞送至靶細(xì)胞。靶向通過使TNF超家族的經(jīng)修飾的細(xì)胞因子融合于靶向部分，優(yōu)選是抗體或抗體樣分子來實現(xiàn)。本發(fā)明進(jìn)一步涉及TNF超家族的所述靶向經(jīng)修飾的細(xì)胞因子治療疾病的用途。

TNF超家族由通過調(diào)控細(xì)胞死亡、增殖和分化而在免疫系統(tǒng)中具有至關(guān)重要功能的促炎性細(xì)胞因子組成。此外，所述家族的成員被描述為對骨代謝、神經(jīng)系統(tǒng)、新血管系統(tǒng)和癌發(fā)生施加作用。它含有以自我裝配性非共價結(jié)合的同三聚體形式具有生物活性的19種配體，即II型(細(xì)胞內(nèi)N末端和細(xì)胞外C末端)跨膜蛋白。盡管大多數(shù)TNF超家族配體以膜結(jié)合的蛋白質(zhì)形式合成，但可通過蛋白水解裂解來產(chǎn)生可溶性形式。它們?nèi)纪ㄟ^它們的C末端TNF同源性結(jié)構(gòu)域來結(jié)合一種或多種來自TNF受體超家族的分子，所述結(jié)構(gòu)域在家族成員之間展現(xiàn)約20–30％序列同源性。迄今為止，已在人中鑒定了29種TNF超家族受體。這些主要是在配體結(jié)合細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域中具有富含半胱胺酸的基序的I型(細(xì)胞外N末端、細(xì)胞內(nèi)C末端)跨膜糖蛋白。然而，存在一些例外，如通過共價連接的C末端糖脂連接于膜的TRAIL-R3。可溶性受體可通過蛋白水解裂解(例如TNF-R1和TNF-R2)或通過選擇性剪接編碼跨膜結(jié)構(gòu)域的外顯子來產(chǎn)生。這個超家族的受體可基于它們的信號傳導(dǎo)性質(zhì)而被劃分在3個組中：誘導(dǎo)凋亡的具有細(xì)胞質(zhì)死亡結(jié)構(gòu)域的受體；誘導(dǎo)如NF-κB、JNK、p38、ERK和PI3K的若干信號傳導(dǎo)路徑的具有TRAF相互作用基序的受體；和缺乏細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域的誘餌受體。TNF通過與TNF-R1(p55)相互作用來誘導(dǎo)凋亡，而與TNF-R2(p75，主要在免疫細(xì)胞上表達(dá))結(jié)合會促進(jìn)增殖。TRAIL信號傳導(dǎo)更復(fù)雜，因為它可結(jié)合兩種死亡受體(TRAIL-R1(DR4)和TRAIL-R2(DR5))、兩種誘餌受體(TRAIL-R3(DCR1)和TRAIL-R4(DCR2))以及可溶性骨保護(hù)素(osteoprotegerin)(OPG)。與后三種受體中的一種結(jié)合抑制TRAIL介導(dǎo)的凋亡，因為這栓系TRAIL而遠(yuǎn)離死亡受體(Gaur和Aggerwal,2003；Hehlgans和Pfeffer,2005；Huang和Sheikh,2007)。