[發明專利]靶向經修飾的TNF家族成員

有效

• 申請號: 201480040645.6
• 申請日: 2014-07-18
• 公開（公告）號: CN105492017B
• 公開（公告）日: 2020-12-01
• 發明（設計）人: J·塔威尼爾;J·堡丁克;F·皮爾曼;G·尤則
• 申請（專利權）人: 弗拉芒區生物技術研究所;根特大學;法國國家科學研究中心;蒙彼利埃大學;蒙彼利埃大學醫療中心
• 主分類號: A61K38/19
• 分類號: A61K38/19;A61K39/395
• 代理公司: 北京市鑄成律師事務所 11313
• 代理人: 孟銳

1.一種包含融合蛋白的組合物，其中所述融合蛋白是單鏈，其包括：

(i)包含經修飾的人TNF的三個拷貝的單鏈多肽，其中所述經修飾的TNF具有與野生型TNF相比降低的對它的受體的親和力，并且其中所述經修飾的人TNF包含在一個下列位置的至少一個取代突變：Y87、I97和Y115；其中在位置Y87的所述取代突變選自Y87Q和Y87F，在位置I97的所述取代突變選自I97A和I97S，且在位置Y115的所述取代突變選自Y115A和Y115G；

(ii)連接子序列；和

(iii)單一靶向部分，其中所述連接子序列使所述TNF拷貝連接于所述靶向部分，并且

其中所述組合物僅對由靶向部分靶向的細胞顯示顯著生物活性。

2.根據權利要求1所述的組合物，其中所述靶向部分包括抗體或納米抗體。

3.根據權利要求1所述的組合物，其中所述靶向部分針對選自下述的靶標：CD20、Her2、c-Met、EGFR、腱生蛋白C、α_νβ₃整聯蛋白和CD13。

4.根據權利要求3所述的組合物，其中所述靶向部分針對CD20。

5.根據權利要求3所述的組合物，其中所述靶向部分針對Her2。

6.一種包括單鏈融合蛋白的組合物，其中所述融合蛋白包括：

(i)包含經修飾的人TNF的三個拷貝的單鏈多肽，其中所述人TNF具有與野生型TNF相比降低的對它的受體的親和力，并且包括在位置Y87的突變，其中在位置Y87的取代突變選自Y87Q和Y87F，

(ii)連接子序列，和

(iii)靶向部分，其包括針對CD20的納米抗體，

其中所述連接子序列使所述TNF拷貝連接于所述靶向部分，并且

所述組合物僅對表達CD20的細胞顯示顯著生物活性。

7.一種包括單鏈融合蛋白的組合物在制造用于治療癌癥的藥物中的用途，其中所述融合蛋白包括：

(i)包含經修飾的人TNF的三個拷貝的單鏈多肽，其中所述人TNF具有與野生型TNF相比降低的對它的受體的親和力，并且包括在位置Y87或Y115的突變，其中在位置Y87的取代突變選自Y87Q和Y87F，且在位置Y115的取代突變選自Y115A和Y115G，

(ii)連接子序列，和

(iii)靶向部分，其針對細胞靶標，其中：

所述連接子序列使所述TNF拷貝連接于所述靶向部分，并且其中所述組合物僅對由靶向部分靶向的細胞顯示顯著生物活性。