[發明專利]含有防腐的醚化的環糊精衍生物的液體水性藥物組合物

在審

• 申請號: 201480039896.2
• 申請日: 2014-07-16
• 公開（公告）號: CN105377235A
• 公開（公告）日: 2016-03-02
• 發明（設計）人: M·埃文;T·盧卡斯
• 申請（專利權）人: 勃林格殷格翰動物保健有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/08;A61K47/40
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 左路;林曉紅

技術領域

本發明涉及醫學，特別是獸醫學領域。特別地，本發明涉及包含一種 或多種醚化的環糊精衍生物、一種或多種水溶性防腐劑和至少一種藥學活 性化合物的新型防腐的液體水性藥物組合物。

背景技術

環糊精是含有六、七或八個(α-1,4)-連接的D-吡喃葡萄糖苷單位的環狀 寡糖，導致α-、β-和γ-環糊精。一般而言，環糊精是藥物賦形劑，其可以 通過形成水溶性藥物-環糊精復合物來溶解各種難溶性藥物/分子(Loftsson T等人，JournalofPharmaceuticalSciences2012，101(9):3019-3032)。更 具體而言，通過將藥物分子的親脂部分吸收到疏水性的環糊精的腔內，在 水溶液中的環糊精與水不溶性藥物或難溶性藥物形成包合復合物(Brewster ME等人，AdvancedDrugDeliveryReviews2007，59:645-666)。然而，還 可以形成非包合的藥物-環糊精復合物。環糊精濃度增加得越高，環糊精分 子的聚集物和自組裝復合物形成得越多。關于含有環糊精的藥物組合物的 另一方面是自組裝復合物的形成和/或聚集物的形成(MessnerM等人， InternationalJournalofPharmaceutics2011，408:235-247)。溶解且穩定此類 聚集物的賦形劑包括離子化的小分子例如有機酸和堿的鹽。

涉及包括環糊精的藥物組合物的主要問題是產生針對微生物生長防腐 的藥物組合物。此類防腐的組合物對于含有多劑量組合物的容器貯存是特 別重要的。通常防腐劑在此類組合物中在正常濃度下是相對無效的，因為 包括此類防腐劑的組合物不能滿足或通過標準防腐功效測試(例如USP <51>或Pharm.Eur.5.1.3。認為防腐劑與環糊精形成復合物，并且因而被致 使無效或具有作為防腐劑的有效性降低。因此，防腐劑通過復合物形成而 喪失其完全活性。防腐劑和環糊精之間的這些復合物形成進一步降低活性 藥物物質的溶解度(LoftssonT等人，DrugDevelopmentandIndustrial Pharmacy1992，18(13):1477-1484)。

某些醚化的β-環糊精衍生物已知改善微溶性藥物的溶解度，參見WO 85/02767。然而，在WO85/02767中，僅描述了使用高達10％濃度的醚化 的β-環糊精衍生物。考慮了1:6至4:1的藥物與醚化的β-環糊精衍生物的摩 爾比。在上述給定比例內氟苯咪唑溶解度僅增加30倍。然而，這些制劑不 適合于制備包含取代的苯并咪唑衍生物例如匹莫苯丹的藥物組合物。

其它現有技術如下：

US2004/152664涉及包含環糊精衍生物和潑尼松龍的組合物。

WO2004/089418涉及pH4-7的包含氟喹諾酮的水性制劑。

EP1920785公開了包含匹莫苯丹和環糊精的復合物的液體制劑。

BrewsterME等人(AdvancedDrugDeliveryReviews2007,59(7): 645-666)描述了作為藥物增溶劑的環糊精。

BassaniVL等人(JournalofInclusionPhenomenaandMolecular RecognitioninChemistry,1996,25(1-3):149-152)提及通過羥丙基-β-環糊精 復合物來增強阿苯達唑的水溶性。

PielG和同事的論文(SciencesTechniquesetPratiquesSTPPharma Pratiques1999,9(3):257-260)涉及開發阿苯達唑與環糊精的腸胃外和經口 制劑。

這允許開發腸胃外的藥物組合物，但由于未防腐組合物的貯存期限減 少，不能開發用于口服的藥物多劑量組合物。由于嚴重耐受性問題的危險 且還由于注射后皮下組織中的炎癥視為肉瘤發展的危險因素的寵物主人關 注，高度期望開發口服藥物組合物。

由于一些動物的強烈味覺，特別難以配制可經口施用并且導致易于對 動物用藥的動物接受的藥物，所述動物特別是伴侶動物例如犬、貓和馬(足 夠好的適口性)。

因此，本發明潛在目標是提供克服上述的現有技術問題的藥物組合物。 特別地，應提供含有在適口pH值(例如≥pH3)下微溶于水的藥學活性化 合物的藥物組合物，以便以適當形式施用于有此需要的對象。

發明內容