[發明專利]含有防腐的醚化的環糊精衍生物的液體水性藥物組合物

在審

• 申請號: 201480039896.2
• 申請日: 2014-07-16
• 公開（公告）號: CN105377235A
• 公開（公告）日: 2016-03-02
• 發明（設計）人: M·埃文;T·盧卡斯
• 申請（專利權）人: 勃林格殷格翰動物保健有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/08;A61K47/40
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 左路;林曉紅

1.一種防腐的液體水性藥物組合物，其包含下述：

-一種或多種醚化的環糊精衍生物；

-一種或多種水溶性防腐劑；

優選選自山梨酸或其鹽，優選山梨酸鈉、山梨酸鉀、山梨酸鈣；苯甲 酸或其鹽，優選苯甲酸鈉；苯扎氯銨；芐索氯銨；西吡氯銨；焦亞硫酸鈉； 乙酸鈉；對羥基苯甲酸酯及其鹽，優選對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸 乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸丁酯鈉；或 其組合；

更優選選自山梨酸或其鹽，優選山梨酸鈉、山梨酸鉀、山梨酸鈣；苯 甲酸或其鹽，優選苯甲酸鈉；苯扎氯銨；芐索氯銨；西吡氯銨；焦亞硫酸 鈉；乙酸鈉；或其組合；和

-至少一種藥學活性化合物，其是難溶于水的、非常難溶于水的或不 溶于水的；

其中優選地，所述至少一種藥學活性化合物在15-25℃的范圍內在水 中的溶解度定義如下：

如果必須使用超過100mL水/克化合物，則所述至少一種藥學活性化 合物是難溶于水的；如果必須使用超過1,000mL水/克化合物，則它是非常 難溶于水的；并且如果必須使用超過10,000mL水/克化合物來溶解化合物， 則它是不溶于水的，和

優選前提是皮質類固醇，特別是潑尼松龍和其前體藥物乙酸潑尼松龍， 和氟喹諾酮類，特別是環丙沙星、加替沙星、莫西沙星、西他沙星、洛美 沙星、格帕沙星、吉米沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星和曲伐沙 星，彼此獨立地從難溶于水的、非常難溶于水的或不溶于水的藥學活性化 合物中被排除。

2.根據權利要求1的液體藥物組合物，其中所述藥物組合物進一步包 含至少一種水溶性抗氧化劑，其優選選自抗壞血酸或其藥學可接受的鹽， 特別是抗壞血酸鈉；檸檬酸(無水的和/或一水合物)或其藥學可接受的鹽， 更優選檸檬酸鈉；異抗壞血酸；富馬酸；蘋果酸；一硫代甘油；磷酸；焦 亞硫酸鈉；焦亞硫酸鉀；丙酸；亞硫酸氫鈉；亞硫酸鈉；白藜蘆醇，丁基 羥基苯甲醚，沒食子酸酯衍生物，特別是沒食子酸丙酯，或其組合，最優 選抗壞血酸或其藥學可接受的鹽、檸檬酸(無水的和/或一水合物)或其藥 學可接受的鹽、焦亞硫酸鈉、或焦亞硫酸鉀。

3.根據權利要求1或2的液體藥物組合物，其中所述藥物組合物進一 步包含至少一種水溶性聚合物，優選至少一種水溶性聚合物和至少一種水 溶性抗氧化劑。

4.根據權利要求1-3中任一項的液體藥物組合物，其中所述一種或多 種醚化的環糊精衍生物選自：α-、β-和γ-環糊精醚，優選具有化學式I的醚 化的β-環糊精：

其中所述殘基R彼此獨立地是羥烷基，并且所述殘基R的部分可以任 選彼此獨立地是烷基。

5.根據權利要求1-4中任一項的液體藥物組合物，其中所述一種或多 種醚化的環糊精衍生物是羥乙基-β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、二羥丙基-β- 環糊精、磺丁基醚-β-環糊精，優選羥丙基-β-環糊精。

6.根據權利要求3-5中任一項的液體藥物組合物，其中所述至少一種 水溶性聚合物選自羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素，HPMC)、羥丙基 纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、乙基纖維 素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯及其組合或共聚物，優 選羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素)。