[發明專利]瘙癢的抑制

在審

• 申請號: 201480039346.0
• 申請日: 2014-07-09
• 公開（公告）號: CN105492074A
• 公開（公告）日: 2016-04-13
• 發明（設計）人: K·福斯特
• 申請（專利權）人: 益普生生物創新有限公司
• 主分類號: A61P25/00
• 分類號: A61P25/00;A61K38/48;A61K39/08
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 陳潤杰;黃革生

本發明提供用于抑制或治療瘙癢的方法和組合物。

瘙癢、醫學上稱作瘙癢癥，已經被定義為“引起對搔抓的欲望或反射的令人不愉快 的皮膚感覺”。具有嚴重瘙癢的患者通常發現因相關的不適感和心理紊亂例如抑郁或睡眠 剝奪而難以過正常的生活。瘙癢還可以是虛弱性病癥，其附帶眾多的皮膚、全身和神經系統 障礙。

推定瘙癢的發生是為了防止動物受到小的粘性威脅，例如昆蟲和植物尖刺，它們 無法通過與感覺痛相關的回縮響應被有效地除去。密切的發展相關性因瘙癢與疼痛神經元 之間的重疊而是顯而易見的：兩者均通過無髓鞘的C-型神經纖維(傷害性感受器)的游離神 經末梢介導。存在眾多能夠刺激這些神經的介體，例如生物胺類、生物堿類、蛋白酶和肽類。 傷害性感受器通過其周圍軸突檢測介體并且將信號傳送至脊髓，以便在腦中產生例如瘙癢 知覺。對于臨床醫師，瘙癢與疼痛之間的重疊意味著：可以導致神經性疼痛的相同神經性疾 病也可以導致神經性瘙癢。然而，存在差異。大部分有效地針對疼痛的治療對瘙癢無效。值 得注意的是，一些止痛藥如阿片樣疼痛緩解劑(例如嗎啡)甚至導致或惡化瘙癢。

近期的研究已經開始將瘙癢線路的特征與疼痛分開描述。已經提出：瘙癢的特征 在于被傷害性感受器亞組傳遞，稱作“癢覺感受器(pruriceptors)”或瘙癢-特異性神經纖 維，其位于真皮表皮接合處和表皮內。認為一些特異性地在背根神經節(DRG)或三叉神經中 的感覺神經元中表達的G-蛋白偶聯受體(GPCRs)在瘙癢獨特性感覺中起到必不可少的作 用。這組受體近期被鑒定為瘙癢獨特性的(即它們不牽涉疼痛線路)，并且提供了針對抑制 瘙癢的潛在治療靶標。

根據2000年進行的全球疾病負擔(GlobalBurdenofDisease)(GBD)研究，4％的 人群(約2.8億)患有與瘙癢相關的病癥。目前的抗組胺藥和皮質類固醇藥可以緩解一些類 型的急性瘙癢和小百分比的慢性瘙癢類型。然而，它們無法治療因腎病和肝病、癌癥和皮膚 病例如特應性皮炎導致的大部分慢性瘙癢病例。此外，抗組胺藥僅能夠對抗組胺依賴性瘙 癢(通常由過敏性刺激引起)。然而，非組胺依賴性瘙癢占據瘙癢病例的大部分。

嚴重的搔抓可以損傷皮膚，使得它傾向于感染，其中嚴重的牽涉免疫損傷宿主(其 中瘙癢可能是病癥或藥物反應繼發的)。此外，因瘙癢而損傷和感染的皮膚通常加劇了“瘙 癢-抓撓-瘙癢循環”(這種瘙癢循環需要抓撓且抓撓進一步加劇了瘙癢)。由臨床醫師推薦 的緩解瘙癢的其它技術包括：光療法；穿戴松弛的棉布衣服；頻繁地在溫水中短暫沐浴和維 持30％－40％濕度水平的清涼環境。然而，這些預防措施始終不能維持。因此，本領域中需 要用于抑制或治療瘙癢的新藥劑。

本發明解決了這種需求，其解決了上述舉出的問題的一種或多種。

發明概述

本發明通過提供用于抑制或治療受試者(例如患者)的瘙癢的融合蛋白、解決了上 述舉出問題的一種或多種，所述融合蛋白包含：

(i)非細胞毒性蛋白酶，該蛋白酶能夠裂解瘙癢-特異性DRG神經元或癢覺感受器 中的SNARE(可溶性N-乙基馬來酰亞胺敏感性因子附著蛋白受體)蛋白；

(ii)能夠結合至瘙癢-特異性DRG神經元或癢覺感受器上的結合位點的靶向部分 (TM)，所述結合位點能夠經歷胞吞作用而被并入瘙癢-特異性DRG神經元或癢覺感受器內的 內體，且其中所述瘙癢-特異性DRG神經元或癢覺感受器表達所述SNARE蛋白；和

(iii)能夠使來自內體內的蛋白酶易位、通過內體膜并且進入瘙癢-特異性DRG神 經元或癢覺感受器的胞質溶膠的易位結構域；

條件是該多肽不是梭菌神經毒素(全毒素)分子。

第一個方面還包括用于抑制或治療瘙癢的相應方法，該方法包括對患者施用治療 有效量的本發明的多肽。

發明詳述

本發明的多肽不是天然存在的梭菌神經毒素分子(也稱作梭菌全毒素)。梭菌全毒 素是已知對人最致命性的神經毒素之一，且因此作為治療分子具有明顯的限制。此外，在抑 制瘙癢的情況下，梭菌全毒素與不期望的靶點脫離(off-sitetargeting)相關，即靶向非 瘙癢途經的神經細胞的細胞。