[發明專利]作為TAU-PET-配體的二氮雜咔唑衍生物

在審

• 申請號: 201480037389.5
• 申請日: 2014-10-06
• 公開（公告）號: CN105358558A
• 公開（公告）日: 2016-02-24
• 發明（設計）人: 羅卡·戈比;亨納·努斯特;馬蒂亞斯·克爾納;迪特爾·穆里
• 申請（專利權）人: 豪夫邁·羅氏有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/44;A61P25/28
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 吳小明;王旭

本發明涉及通式I的化合物，

其中

R是氫或氚；并且

F是氟或¹⁸氟；

或涉及藥用酸加成鹽。

式I的化合物包括2-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯，³H-2-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯和[18F]-2-(6-氟-吡啶-3-基)-9H-二吡啶并[2,3-b；3',4'-d]吡咯。

具有類似的一般性基本結構的化合物在WO2009/102498中被描述為用于體內成像(imaging)淀粉狀蛋白沉積物以用于診斷阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease)。沒有具體描述具有3個N原子的三環化合物。

已經顯示，本化合物可以用于結合和成像tau聚集體和相關的β折疊聚集體，尤其包括β-淀粉狀蛋白聚集體或α-突觸核蛋白聚集體，特別是用于結合和成像在阿爾茨海默病患者中的tau聚集體。

阿爾茨海默病(AD)是進行性神經退行性疾病，其特征是認知下降,不可逆記憶喪失,定向障礙和語言喪失(Arch.Neurol.1985,42(11),1097-1105)。尸檢AD腦切片顯示大量的由β淀粉狀蛋白(Aβ)肽組成的老年斑(SPs),和很多神經元纖維纏結(NFTs)，所述神經元纖維纏結由高度磷酸化的tau蛋白的絲狀物形成。

Tau屬于微管相關蛋白家族并主要表達在神經元中，在那里它在微管蛋白單體組裝為微管以構成作為軸突傳輸軌道的神經元微管網絡中發揮重要作用(BrainRes.Rev.2000,33(1),95-130)。Tau從位于染色體17上的單個基因翻譯并且表達由選擇性剪切機制在發育上調節，在成人大腦中產生六種不同亞型，其可以由其結合結構域的數量區分。導致tau高度磷酸化，錯誤折疊和聚集的根本機制尚未很好理解，但tau聚集體的沉積物在細胞內水平以及在腦局部解剖水平上都接著模式化的時空路徑(stereotypedspatiotemporalpathway)。

近來，導致帕金森病人額顳葉癡呆(FTD)的tau基因突變與染色體17相關的發現加強了歸因于tau的在神經退行性疾病的發病機制中的顯著作用并強調了在不同神經元群體中表達的tau亞型的不同組可能導致不同病理的事實(Biochim.Biophys.Acta2005，1739(2)240-250)。特征為病理性tau積累的神經退行性疾病被稱為‘tau蛋白病(tauopathies)’(Ann.Rev.Neurosci.2001，24，1121-1159)。除了AD和FTD以外，其它tau蛋白病包括進行性核上麻痹(progressivesupranuclearpalsy)(PSP)，顯性纏結癡呆(tangle-predominantdementia)，皮克病(Pick’sdisease)，額顳葉退化(frontotemporallobardegeneration)(FTLD)，唐氏綜合征(Down’ssyndrome)等。

已經在新皮層區域的漸進性牽涉和增加的癡呆嚴重度之間建立了直接關聯，揭示病理性的tau聚集體比如NFTs是神經變性過程的可靠標志物。AD中NFT牽涉的程度由Braak階段定義(ActaNeuropathol.1991，82，239-259)。當NFT牽涉主要局限于腦的橫嗅區域(transentorhinalregion)時，定義為Braak階段I和II，當牽涉邊緣區域比如海馬時，診斷為階段III和IV，并且當發現大量的新皮層牽涉時，為階段V和VI。

目前，tau聚集體的檢測僅通過活檢或尸檢材料的組織學分析是可能的。tau病理的體內成像將提供對人腦中tau聚集體沉積物的新的深入理解并且允許非侵入性檢查tau病理程度，定量tau沉積物隨時間的改變，評估其與認知的關聯和分析抗tau治療的效力。用于在活體腦中檢測tau聚集體的可能的配體必須跨過血腦屏障并且具有對tau聚集體的高親和力和特異性。為此，成功的神經影像放射性示蹤劑必須具有適當的親油性(logD1-3)和低分子量(<450)，顯示從血中的快速清除和低的非特異結合。

本申請的目的是找到成像工具，所述成像工具將通過鑒定腦中有過量tau聚集體的，可以可能發展為阿爾茨海默病的潛在患者而提高診斷。其也將可用于監測疾病的進展。當抗-tau聚集體藥物變得可獲得時，將腦中的tau纏結成像可以提供用于監測治療的重要工具。

本發明的進一步目的是將tau聚集體沉積物成像的方法，所述方法包括