[發(fā)明專利]具有S形釋放曲線的聚丙交酯-聚乙交酯微粒的制備

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201480034979.2
• 申請日: 2014-06-18
• 公開（公告）號: CN105308101B
• 公開（公告）日: 2018-10-23
• 發(fā)明（設計）人: E·卡拉瓦斯;E·科特里斯;S·海蒂都爾;T·曼特爾麗薩;G·帕帕尼古拉烏
• 申請（專利權(quán)）人: 法爾瑪贊公司
• 主分類號: C08J3/12
• 分類號: C08J3/12;A61K9/16;B01J13/02;C08J3/14
• 代理公司: 北京紀凱知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11245
• 代理人: 張全信;尚曉芹

本發(fā)明涉及制備由聚丙交酯?聚乙交酯共聚物(PLGA)聚合物形成的生物可降解微粒，和如何實現(xiàn)活性藥物化合物自微粒的S形釋放。具體地，本發(fā)明涉及內(nèi)部/油相至外部/水相的乳化，隨后猝滅和單一干燥步驟用于制備具有優(yōu)選地堿性/親核性化合物——諸如利培酮——的優(yōu)選釋放曲線的微粒。可選地，本發(fā)明還適用于具有差的水溶性并且需要大于20％w/w的高載藥量的疏水化合物。釋放曲線可通過調(diào)節(jié)以用于內(nèi)部/油相的有機溶劑飽和外部/水相的程度，內(nèi)部/油相的聚合物濃度和猝滅步驟的溫度控制。具體地，初始延滯期和基本上S形釋放曲線可通過使用在乳化步驟以用于內(nèi)部相的溶劑過飽和外部水相，結(jié)合猝滅期間的低溫實現(xiàn)。

技術領域

本發(fā)明涉及由聚(D,L丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)聚合物形成的生物可降解微粒的制備，和如何實現(xiàn)活性藥物化合物自微粒的S形釋放。具體地，本發(fā)明涉及內(nèi)部/油相至外部/水相的乳化，隨后猝滅和單一干燥步驟用于制備具有優(yōu)選堿性/親核化合物的優(yōu)選釋放曲線的微粒，化合物諸如利培酮。可選地，本發(fā)明還適于具有差的水溶性并且需要大于20％w/w的高載藥量的疏水化合物。釋放曲線可通過調(diào)節(jié)具有用于內(nèi)部/油相的有機溶劑的外部/水相的飽和度，和猝滅步驟的溫度來控制。具體地，初始延滯期和基本上S形釋放曲線可通過使用在乳化步驟用于內(nèi)部相的溶劑使外部水相過飽和，結(jié)合猝滅期間的低溫實現(xiàn)。

背景技術

雖然文獻聚焦在生物大分子的可注射的長效藥物(depot)的重要的挑戰(zhàn)，但是疏水化合物是非常有意義的一類藥物并且在它們自身領域(right)中提出了獨特的挑戰(zhàn)。估計全部新的化學個體中至多40％顯示差的溶解性。術語“疏水化合物”粗略地描述了在水中表現(xiàn)差的溶解性，但是通常，并不總是溶于各種有機溶劑的非均相組(heterogeneousgroup)的小分子(小于1300)。通常，術語微溶的(1-10mg/ml)、非常微溶的(0.1-1mg/ml)和幾乎不可溶的(<0.1mg/ml)被用于分類這樣的化合物。另外，“堿性化合物”意思是當化合物溶解在水中時，其產(chǎn)生具有大于純水的氫離子活性和大于7.0的pH的溶液。堿性化合物也可以是疏水化合物。

控釋的劑型通過增加治療活性同時減少副作用的強度和治療期間所需的給藥次數(shù)提高了藥物治療的效果。對于(i)具有寬的治療窗，(ii)需要低的每日劑量，和(iii)將被用于疾病的長期治療的某些藥物，可注射的控釋的長效藥物——諸如載藥的生物可降解的聚合物微粒——可以提供這樣的可選遞送策略，潛在地解救用其他方式不可遞送的藥物。

直徑范圍為從大約10至125μm的生物可降解的微粒(微膠囊和微球)可令人滿意地充當延長釋放的藥物遞送系統(tǒng)。由某些治療劑和適合的生物可降解基質(zhì)組成的微粒可懸浮在粘性稀釋劑中并且被肌肉內(nèi)(IM)或皮下注射。

多種生物可降解聚合物已經(jīng)被用于不同藥物的控釋。對于腸胃外藥物遞送系統(tǒng)的研發(fā)，適合的生物可降解聚合物的選擇和設計是第一個挑戰(zhàn)步驟。已經(jīng)提出若干類別的合成聚合物，其包括聚(酯)、聚(酐)、聚(碳酸酯)、聚(氨基酸)、聚(酰胺)、聚(氨基甲酸酯)、聚(原酸酯)、聚(亞氨基碳酸酯)和聚(磷腈)。

已知各種方法，疏水化合物可通過其以微粒的形式被封裝(Christian Wischke和Steven P.Schwendeman，Principles of encapsulating hydrophobic compounds inPLA/PLG Amicroparticles，International Journal of Pharmaceutics 364(2008)298-327)。最完善的(well-estabilished)概括如下：

-o/w乳液技術(溶劑蒸發(fā)和/或萃取)