[發明專利]具有S形釋放曲線的聚丙交酯-聚乙交酯微粒的制備

有效

• 申請號: 201480034979.2
• 申請日: 2014-06-18
• 公開（公告）號: CN105308101B
• 公開（公告）日: 2018-10-23
• 發明（設計）人: E·卡拉瓦斯;E·科特里斯;S·海蒂都爾;T·曼特爾麗薩;G·帕帕尼古拉烏
• 申請（專利權）人: 法爾瑪贊公司
• 主分類號: C08J3/12
• 分類號: C08J3/12;A61K9/16;B01J13/02;C08J3/14
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 張全信;尚曉芹

1.用于制備聚(D,L丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)聚合物的生物可降解微粒的方法，所述微粒具有包含在所述微粒中的利培酮的S形釋放曲線，所述方法包括如下步驟：

a.通過將所述PLGA聚合物和利培酮溶解在有機溶劑中制備內部油相，其中所述內部油相中的聚合物濃度在5-8％w/w的范圍內；

b.制備由水、聚乙烯醇(PVA)、水性緩沖溶液和用于油相的相同的有機溶劑組成的外部水相，所述水性緩沖溶液用以調整pH至利培酮呈現較低溶解度的值，其中加入所述外部相的有機溶劑的量足以使所述外部相飽和；

c.通過機械攪拌或使用高剪切均化器將所述內部相乳化進入所述外部相；

d.將所述乳液轉移進入溫度設定在5℃和恒溫控制的猝滅介質中；

e.分離得到的硬化的微粒，并且任選地清洗所述微粒；

f.在單一干燥步驟中干燥所述微粒，沒有進一步清洗和/或干燥步驟；和

g.其中步驟a中5-8％w/w的范圍內的內部油相中的聚合物濃度，步驟b的飽和的外部相，和步驟d中5℃的猝滅介質溫度的組合導致具有利培酮的S形釋放曲線的微粒，如步驟f中所述的沒有任何另外的干燥和/或清洗步驟。

2.用于制備聚(D,L丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)聚合物的生物可降解微粒的方法，所述微粒具有包含在所述微粒中的利培酮的S形釋放曲線，所述方法包括如下步驟：

a.通過將PLGA聚合物和利培酮溶解在有機溶劑中制備具有10-1000cP的粘度的內部油相，其中所述內部油相中的所述聚合物濃度在5-40％w/w的范圍內；

b.制備由水、聚乙烯醇(PVA)、水性緩沖溶液和用于油相的相同的有機溶劑組成的外部水相，所述水性緩沖溶液用以調整pH至利培酮呈現較低溶解度的值，其中加入所述外部相的有機溶劑的量足以使所述外部相飽和；

c.通過機械攪拌或使用高剪切均化器將所述內部相乳化進入所述外部相；

d.將所述乳液轉移進入溫度設定在30-40℃范圍內和恒溫控制的猝滅介質中，

e.分離得到的硬化的微粒，并且任選地清洗所述微粒；

f.在單一干燥步驟中干燥所述微粒，沒有進一步清洗和/或干燥步驟；和

g.其中步驟b中飽和的外部相和步驟d中30-40℃范圍內的猝滅介質溫度的組合導致具有利培酮的S形釋放曲線的微粒，如步驟f中所述的沒有任何另外的干燥和/或清洗步驟。

3.用于制備聚(D,L丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)聚合物的生物可降解微粒的方法，所述微粒具有包含在所述微粒中的利培酮的S形釋放曲線，所述方法包括如下步驟：

a.通過將所述PLGA聚合物和利培酮溶解在有機溶劑中制備具有10-1000cP的粘度的內部油相，其中所述內部油相中的所述聚合物濃度在5-40％w/w的范圍內；

b.制備由水、聚乙烯醇(PVA)、水性緩沖溶液和用于油相的相同的有機溶劑組成的外部水相，所述水性緩沖溶液用以調整pH至利培酮呈現較低溶解度的值，其中加入的有機溶劑的量是可溶解在水相的體積中的所述溶劑的量的2-10倍，從而形成過飽和的外部相；

c.通過機械攪拌或使用高剪切均化器將所述內部相乳化進入所述外部相；

d.將所述乳液轉移進入溫度設定在5℃和恒溫控制的猝滅介質中；

e.分離得到的硬化的微粒，并且任選地清洗所述微粒；

f.在單一干燥步驟中干燥所述微粒，沒有進一步清洗和/或干燥步驟；和

g.其中步驟b中過飽和的外部相和步驟d中5℃的猝滅介質溫度的組合導致具有利培酮的S形釋放曲線的微粒，如步驟f中所述的沒有任何另外的干燥和/或清洗步驟。

4.根據前述權利要求的任一項所述的方法，其中將所述猝滅介質的體積控制在溶解乳液油質微液之外的所有有機溶劑所需的體積的0.7至3倍。

5.根據權利要求2或3中任一項所述的方法，其中PLGA聚合物的濃度為5-15％，其提供10-100cP的溶液粘度。

6.根據權利要求3所述的方法，其中有機溶劑的量是可溶解在所述水相的體積中的所述溶劑的量的4至6倍。