[發明專利]用于生產化學修飾的肝素的新方法

有效

• 申請號: 201480034904.4
• 申請日: 2014-06-19
• 公開（公告）號: CN105324398B
• 公開（公告）日: 2018-06-01
• 發明（設計）人: P-O·埃里克森;E·Y·霍爾默
• 申請（專利權）人: 迪樂方有限責任公司
• 主分類號: C08B37/00
• 分類號: C08B37/00;A61K31/727
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉;李媛

1.一種用于制備具有4.6至6.9kDa的平均分子量和小于10IU/mg的抗因子Xa活性的肝素衍生物的方法，

其中肝素衍生物具有

-如下式I所示的主要出現的二糖，

其中

并且n為2至20的整數，對應于1.2和12kDa之間的分子量；以及

-在1H NMR譜5.0ppm至6.5ppm區域中的信號，所述信號相對于未分級肝素1H NMR譜在5.42ppm的信號具有小于或等于4％的強度，

所述方法包括以下連續步驟：

(i)通過加入氧化劑氧化未分級肝素的酸性水溶液；

(ii)通過使步驟(i)的產物與堿形成堿性溶液解聚氧化的肝素；

(iii)將來自步驟(ii)的所述溶液維持在堿性pH中持續所需要的一段時間以提供具有上述范圍內的分子量的解聚的肝素，通過分析所述溶液，或者參考之前進行的基本上相同的步驟(iii)，確定步驟(iii)中所述的一段時間；以及

(iv)通過將氫化物還原劑加入至獲得自步驟(iii)的溶液中還原所述解聚的肝素的末端醛基，

其中控制步驟(i)結束和步驟(iv)開始之間的一段時間以使殘余氧化劑的作用最小化。

2.根據權利要求1所述的方法，其中在肝素衍生物中，至少70％的分子具有大于3kDa的分子量。

3.根據權利要求1所述的方法，其中肝素衍生物包含具有如下表所示的累積分子量分布的多糖：

4.根據權利要求1所述的方法，其中在肝素衍生物中，在5.95ppm和6.15ppm存在1H NMR譜信號。

5.根據權利要求1所述的方法，其中所述肝素衍生物還具有小于10IU/mg的抗因子IIa活性。

6.根據權利要求1所述的方法，其中肝素衍生物具有小于5IU/mg的抗因子Xa活性和/或小于5IU/mg的抗因子IIa活性。

7.根據權利要求1所述的方法，其中在肝素衍生物中，存在于肝素衍生物中的多糖鏈基本上不含調節抗凝血作用的化學完整的糖序列。

8.根據權利要求1所述的方法，其中在肝素衍生物中，在起始的未分級肝素材料中至少90％的非硫酸化的鄰二醇部分已被轉化。

9.根據權利要求8所述的方法，其中非硫酸化的鄰二醇部分包含肝素的艾杜糖醛酸和葡萄糖醛酸的殘基。

10.根據權利要求1所述的方法，其中步驟(i)中使用的氧化劑為偏高碘酸鈉。

11.根據權利要求1所述的方法，其中步驟(i)需要在4.5至5.5的pH并在降低的溫度，通過加入偏高碘酸鈉氧化未分級肝素的水溶液。