[發(fā)明專利]用于制備去甲偽麻黃堿的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201480032090.0
• 申請(qǐng)日: 2014-05-17
• 公開（公告）號(hào): CN105408489B
• 公開（公告）日: 2019-03-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: D.羅特爾;M.波爾;T.澤爾;A.G.巴賴巴
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 于利奇研究中心有限公司
• 主分類號(hào): C12P7/26
• 分類號(hào): C12P7/26;C12P13/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 劉維升;石克虎

本發(fā)明涉及用于制備去甲偽麻黃堿（(1S,2S)–去甲偽麻黃堿）的方法，其中在第一反應(yīng)步驟中借助(S)?選擇性裂解酶使苯甲醛與式(1)的乙酰基給體反應(yīng)生成式(2)和(3)的對(duì)映異構(gòu)體混合物，并且在第二步驟中借助(S)?選擇性轉(zhuǎn)氨酶使式(3)的化合物與胺給體反應(yīng)生成(1S,2S)–去甲偽麻黃堿。

本發(fā)明涉及用于制備去甲偽麻黃堿（Cathin）的方法。

去甲偽麻黃堿（(1S,2S)–去甲偽麻黃堿）可以由卡塔葉灌木的葉片獲得，并且通常用作食欲抑制劑。由于交感神經(jīng)的刺激植物性神經(jīng)系統(tǒng)的功能，其用作心血管藥物。

對(duì)于合成制備，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)已知各種方法。

例如在出版物“Stereoselective Synthesis of Norephedrine andNorpseudoephedrine by Using Asymmetric Transfer Hydrogenation Accompanied byDynamic Kintic Resolution”，Hyeon-Kyu Lee等人，Journal of Organic Chemistry2012，第5454-5460頁已知一種7步合成。

出版物“Efficient Synthesis of Ephedra Alkaloid Analogous Using anEnantiomerically Pure N-[(R)-(+)-α-Methylbenzyl]aziridine-2-carboxaldehyde”，Gwon-Il Hwang等人，J.Org.Chem. 1996，61，6183-6188公開了一種以高的對(duì)映異構(gòu)體過量制備去甲偽麻黃堿的方法，其來源于對(duì)映異構(gòu)體純物質(zhì)且是非常昂貴的。

如在Masaaki Nishimura等人的出版物“Asymetric N1 Unit Transfer toOlefins with a Chiral Nitridomanganese Complex: Novel StereoselectivePathways to Aziridines or Oxazolines”中描述的其它方法公開了其中形成去甲偽麻黃堿作為副產(chǎn)物的方法。

因此本發(fā)明的目的是提供去甲偽麻黃堿的簡單的制備方法，其克服現(xiàn)有技術(shù)缺點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)少的反應(yīng)步驟，且是成本有利的，實(shí)現(xiàn)高的對(duì)映異構(gòu)體純度和非對(duì)映異構(gòu)體純度以及高的產(chǎn)率和需要盡可能少的后處理步驟。該方法可以簡單地更大規(guī)模地轉(zhuǎn)化。

以權(quán)利要求1的上位概念為出發(fā)點(diǎn)，該目的根據(jù)本發(fā)明通過權(quán)利要求1所標(biāo)示部分中給出的特征來實(shí)現(xiàn)。

使用本發(fā)明的方法，可以以> 99 %的對(duì)映異構(gòu)體純度和70 %，在一個(gè)有利的實(shí)施方案中最多97 %的非對(duì)映異構(gòu)體純度制備去甲偽麻黃堿。可以實(shí)現(xiàn)90 %的轉(zhuǎn)化率。在此可以使用可商業(yè)購得的反應(yīng)物。該方法需要少的后處理步驟，可以很高地標(biāo)度（skalieren）并且可以以一鍋法反應(yīng)的形式進(jìn)行。

本發(fā)明有利的擴(kuò)展實(shí)施方案示于從屬權(quán)利要求中。

以下應(yīng)以其普遍形式描述本發(fā)明。

在本發(fā)明的意義上，(S)-選擇性酶是導(dǎo)致(S)-構(gòu)型產(chǎn)物的酶。

在第一反應(yīng)步驟中，在體外借助(S)-選擇性裂解酶使苯甲醛與式(1)的乙酰基給體反應(yīng)生成式(2)和(3)的化合物的對(duì)映異構(gòu)體混合物，

其中縮寫PAC表示苯基乙酰基甲醇。