[發明專利]一種吡嗪并[1,2?a]吲哚化合物及其制備方法和在藥物中的應用

有效

• 申請號: 201480030168.5
• 申請日: 2014-04-22
• 公開（公告）號: CN105339369B
• 公開（公告）日: 2017-12-22
• 發明（設計）人: 雷蒙·梅爾塞-維達爾;約瑟·路易斯·迪亞茲-費爾南德斯
• 申請（專利權）人: 埃斯蒂維實驗室股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/4985;A61K31/55;A61P29/00
• 代理公司: 北京布瑞知識產權代理有限公司11505
• 代理人: 張丹

技術領域

本發明涉及一種化合物，含該化合物的藥物組合物，及它們在藥物，特別是治療疼痛的藥物中的應用。

背景技術

近年來與目標疾病相關的蛋白質和其它生物分子的結構的破解極大地促進了新的治療劑的研究。這些蛋白質中一種重要的類型是西格瑪(σ)受體，該受體是中樞神經系統(CNS)的細胞表面受體，并且可能與阿片類藥物引起的煩躁不安、致幻的和心臟刺激作用相關。根據σ受體的生物學和功能研究，已有證據表明σ受體配體可能有益于對精神病和諸如張力障礙和遲發性運動障礙等的運動失調、以及與亨廷頓氏舞蹈病或圖雷特綜合征相關的運動障礙以及帕金森氏病的治療(Walker，J.M.等，Pharmacological Reviews，1990，42，355)。據報道，已知的σ受體配體林卡唑在臨床上顯示了在治療精神病方面的效果(Snyder，S.H.，Largent，B.L.J.Neuropsychiatry 1989，1,7)。σ結合位點對于某些阿片苯基嗎啡類的右旋異構體具有優先的親合力，例如(+)-SKF-10047、(+)-環唑辛、(+)-噴他佐辛及某些針對發作性睡病的藥物如氟哌丁苯。

本申請中所使用的“σ受體”是眾所周知的，使用如下引文來對其進行定義：該結合位點表示不同于阿片類物質、NMDA、多巴胺能的、以及其它已知的神經傳遞素或激素受體家族的典型蛋白質(G.Ronsisvalle等。Pure Appl.Chem.73,1499-1509(2001))。

σ受體有至少兩種亞型，可以通過其藥理活性藥物的立體異構體進行區分。SKF-10047對西格瑪-1(σ-1)位點具有納摩爾級的親和力，對西格瑪-2(σ-2)位點具有微摩爾級的親和力。氟哌啶醇對兩種亞型具有相似的親和力。

σ-1受體是非阿片類受體，在很多成年哺乳動物組織(例如中樞神經系統、卵巢、睪丸、胎盤、腎上腺、脾臟、肝臟、腎臟和胃腸道)以及胚胎發育的最早期階段中得到表達，并明顯參與了大量的生理機能。在其它已知的具有止痛、抗焦慮、抗抑郁、抗遺忘、抗精神病和神經保護活性的配體中，其對于許多藥物的高親合力已被描述，如SKF-10047、(+)-噴他佐辛、氟哌丁苯和林卡唑。鑒于σ-1受體在與鎮痛、焦慮、成癮、健忘、抑郁、精神分裂、精神緊張、神經保護和精神病相關的過程中可能的生理學作用，σ-1受體在藥理學上是非常有用的[Kaiser等(1991)Neurotransmissions 7(1)：1-5]，[Walker，J.M.等，Pharmacological Reviews，1990，42，355]，[Bowen W.D.(2000)Pharmaceutica Acta Helvetiae 74:211-218]和[Hayashi，T.等，Drugs of the Future 2009，34(2)，137]。

所述σ-2受體也在許多成年哺乳動物組織(如神經系統，免疫系統，內分泌系統，肝，腎)中表達。σ-2受體可以是一個新的細胞凋亡途徑中的成分，該細胞凋亡途徑可能在調節細胞增殖或細胞發展中發揮重要作用。該途徑可能包含位于儲存鈣的細胞器，如內質網和線粒體的細胞內膜上的σ-2受體，該σ-2受體也具有使這些細胞器釋放鈣的能力。鈣信號可用于正常細胞和/或細胞凋亡的誘導的信號途徑中。

σ-2受體配體，特別是激動劑，可作為抗腫瘤劑以誘導細胞凋亡的劑量或亞毒性的劑量與其他抗腫瘤劑結合，用于還原藥物的抗性，從而降低抗腫瘤劑的使用劑量，并大大降低其副反應。

另外，σ-2受體配體，特別是拮抗劑，可用作提高針對使用典型抗精神病藥物，如氟哌啶醇，進行精神病的慢性治療的病人中出現的遲發性運動障礙的削弱作用的試劑。σ-2受體可能也在某些退行性疾病中有一定的作用，其中阻斷這些受體有作用。

內源性σ配體是未知的，盡管孕酮被認為是其中之一。可能的σ位點介導的藥物效應包括谷氨酸鹽受體功能，神經遞質響應，神經保護，行為和認知的調節(Quirion，R.等。Trends Pharmacol.Sci.，1992，13：85-86)。大多數的研究暗示了σ結合位點(受體)是信號轉導級聯的質膜元件。已被報道的選擇性σ配體的藥物已被評估為抗精神病藥(Hanner，M.等。Proc.Natl.Acad.Sci.，1996，93：8072-8077)。σ受體在CNS中的存在，及免疫系統和內分泌系統這三個系統之間可能存在聯系。

鑒于σ受體的激動劑或拮抗劑的潛在治療應用，大量的工作集中于尋找有效的配體。已有一些不同的σ受體配體被報道。