[發明專利]喹唑啉衍生物

有效

• 申請號: 201480029864.4
• 申請日: 2014-12-05
• 公開（公告）號: CN105358549B
• 公開（公告）日: 2019-09-20
• 發明（設計）人: 森山英樹;澤匡明;宇野佑子;柏本茂樹;山田哲司
• 申請（專利權）人: 卡爾那生物科學株式會社;國立癌癥研究中心
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;A61K31/517;A61K31/5377;A61P35/00;A61P43/00;C07D413/12;C07D417/12
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 邵華一

本發明提供了由下式(I)表示的喹唑啉衍生物：其中R¹和R²表示氫原子，鹵素原子，或任選具有取代基的低級烷基；Z表示具有取代基的環烷基或具有取代基的環烯基；并且Q表示任選具有取代基的雙環雜芳基，或其藥學上可接受的鹽。由于該化合物具有對Wnt基因/β?連環蛋白信號傳導途徑的抑制效果，并顯示出抗腫瘤效果，該化合物作為藥物是有用的。

技術領域

本發明涉及一種藥物，尤其涉及一種新的喹唑啉衍生物，或其藥學上可接受的鹽，喹唑啉衍生物具有對Wnt/β-連環蛋白信號傳導途徑的抑制效果，并表現出抗腫瘤效果。

背景技術

Wnt信號控制體軸形成和器官形成在早期發展中，細胞增殖和細胞分化在出生后等。人們已經知道，激活Wnt信號傳導通過許多細胞內信號傳導途徑(非專利文獻1)誘導各種細胞應答。Wnt信號傳導途徑中最為人所知的是β連環蛋白途徑。β連環蛋白，其在正常情況下被存儲在細胞質中，通過Wnt刺激被轉移到細胞核中，并結合到T細胞因子/ 淋巴細胞增強因子(TCF/LEF)，其是轉錄因子，所述轉錄因子誘導基因的表達，如AXIN和c-MYC。人們已經知道，當在Wnt信號傳導途徑中有異常時，各種疾病被引起。特別是，在人類癌癥病例中已經報道了，β連環蛋白，APC(腺瘤結腸息肉)，AXIN等的基因突變是與癌癥的發病密切相關的，以及是Wnt信號傳導途徑的構成蛋白質(非專利文獻2)。在這些癌細胞中，觀察到促進細胞生長的β-連環蛋白和各種基因的表達異常累積。

已闡明的是，Wnt基因/β-連環蛋白信號傳導途徑除了早期發育和器官形成也參與干細胞的維護和未分化潛能的分化(非專利文獻3，4)。已經報道，在癌細胞中，存在與那些干細胞具有類似的特性的那些細胞 (癌干細胞)。據認為，癌癥干細胞是由分化產生大量外圍癌細胞的來源，同時由自主復制保持自體細胞在癌組織中。不僅在正常細胞中，而且在癌細胞中，Wnt信號/β-連環蛋白信號傳導途徑參與維護他們的干性。據認為，由于癌癥干細胞對抗采用一般抗癌藥的治療具有抗性，有極少數的腫瘤干細胞在抗癌藥物治療后存活引起癌癥復發和腫瘤轉移(非專利文獻5，6)。由于癌癥干細胞被認為是致癌，癌癥轉移，和癌癥復發的原因，它們也被稱為腫瘤起始細胞，癌癥干細胞樣細胞，干狀癌細胞，高度致瘤性細胞或超級惡性細胞。

因此，抑制Wnt/β-連環蛋白信號傳導途徑的化合物適用于治療疾病，其中Wnt信號被參與，特別是癌癥，并且也通過靶向癌癥干細胞可用于預防腫瘤的轉移和復發。

各種喹唑啉衍生物迄今是已公知的。除了申請人的專利文獻1，專利文獻2，專利文獻3等也被報道。然而，沒有針對本發明的喹唑啉衍生物的記載，也沒有報告指出，本發明的喹唑啉衍生物抑制Wnt/β-連環蛋白信號傳導途徑。

現有技術文獻

專利文獻

[專利文獻1]WO2009/84695號公報

[專利文獻2]WO 2012/044090號公報

[專利文獻3]KR20130084474號公報

非專利文獻

[非專利文獻1]洛根，C.Y.和Nusse，R.，Annu。啟細胞。開發。生物學，2004，20，781-810(Logan,C.Y.and Nusse,R.,Annu.Rev.Cell.Dev. Biol.,2004,20,781–810)

[非專利文獻2]Clevers，H.和Nusse，R.，細胞，2012年，149，1192 至1205(Clevers,H.and Nusse,R.,Cell,2012,149,1192–1205)

[非專利文獻3]芝，T。，和Clevers，H.，自然，2005，434，843-850 (Raya,T.,andClevers,H.,Nature,2005,434,843–850)