[發(fā)明專利]脫氫表雄酮及其中間體的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201480029546.8
• 申請(qǐng)日: 2014-05-21
• 公開（公告）號(hào): CN105339382A
• 公開（公告）日: 2016-02-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: A·弗里斯科瓦斯卡;M·S·基伊爾姆巴赫;S·S·C·約蘭特拉;S·R·阿列提;S·R·波雷迪;N·K·R·丁內(nèi);U·蒂曼納;V·達(dá)昂烏卡
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 雷迪博士實(shí)驗(yàn)室有限公司
• 主分類號(hào): C07J75/00
• 分類號(hào): C07J75/00;C12P33/16;C07J1/00
• 代理公司: 永新專利商標(biāo)代理有限公司 72002
• 代理人: 張曉威

技術(shù)領(lǐng)域

本申請(qǐng)涉及制備脫氫表雄酮(DHEA)的區(qū)域選擇性和立體選擇性方法和制備其中間體的方法。

背景技術(shù)

脫氫表雄酮(DHEA)也被稱作雄烯醇酮(androstenolone)或普拉睪酮或3β-羥基雄甾-5-烯-17-酮或5-雄甾烯-3β-醇-17-酮，其為重要的內(nèi)源性類固醇激素，并且具有式(I)的結(jié)構(gòu)

脫氫表雄酮(DHEA)是合成甾體分子的關(guān)鍵中間體，所述甾體分子包括但不限于醋酸阿比特龍(其為用于去勢(shì)抗性前列腺癌的治療的藥物)。

J.BryanJones等人的文章″Steroidsandsteroidases.VI.OntheC-17specificityoftheΔ5-3-ketoisomeraseofPsudomonastestosteroneandevidenceforsubstratemicelleformation，″CandianJournalofChemistry，46，1459-1465(1968)描述了制備雄甾-5-烯-3，17-二酮的方法，雄甾-5-烯-3，17-二酮是用于制備DHEA的中間體。在所述參考文獻(xiàn)中公開的方法包括在氮?dú)夥障?，?0℃下使雄甾-4-烯-3，17-二酮與叔丁醇鉀在叔丁醇中反應(yīng)90分鐘，隨后通過快速加入10％乙酸水溶液將反應(yīng)物猝滅，加入過量的碳酸氫鈉，用乙醚萃取，在室溫下蒸發(fā)，并由丙酮重結(jié)晶，以得到雄甾-5-烯-3，17-二酮。

然而，上述方法的缺點(diǎn)在于，其涉及使用較高量的堿，即10當(dāng)量的叔丁醇鉀，導(dǎo)致雄甾-5-烯-3，17-二酮的氧化雜質(zhì)的形成，并具有可能不適于工業(yè)規(guī)模的后處理過程，從而導(dǎo)致低的和令人不滿意的收率。

因此，仍然需要提供制備雄甾-5-烯-3，17-二酮的改進(jìn)方法，所述方法以方便的方式消除和減少現(xiàn)有技術(shù)的缺陷。

第102212099號(hào)中國(guó)專利申請(qǐng)公布公開了從16-妊娠雙烯醇酮醋酸酯開始制備脫氫表雄酮的多步驟方法，并涉及如在以下路線1中描述的反應(yīng)步驟。

路線1

第102603841號(hào)中國(guó)專利申請(qǐng)公布公開了從4-雄甾烯-3，17-二酮制備脫氫表雄酮的多步驟方法，并涉及如在以下路線2中描述的反應(yīng)步驟。

路線2

第102603839號(hào)中國(guó)專利申請(qǐng)公布記載了從16-妊娠雙烯醇酮醋酸酯開始制備脫氫表雄酮的多步驟合成方法，其涉及(i)制備醋酸16-妊娠雙烯醇酮肟，(ii)醋酸16-妊娠雙烯醇酮肟通過Beckmann重排以得到脫氫表雄酮醋酸酯，(iii)水解脫氫表雄酮醋酸酯以得到脫氫表雄酮。所述方法的反應(yīng)步驟描述于下面的路線3中。

路線3

第CN101362789和101717422號(hào)中國(guó)專利申請(qǐng)公布、第2004040555號(hào)韓國(guó)專利申請(qǐng)公布也公開了制備脫氫表雄酮的合成方法。

上述制備脫氫表雄酮的合成方法包括多個(gè)步驟，以及一系列保護(hù)/脫保護(hù)步驟以實(shí)現(xiàn)在C3位置上的立體和區(qū)域選擇性還原，并且其可能不適于商業(yè)規(guī)模的合成。

Mamoli等人在US2186906中描述了將環(huán)戊并(cyclopentano)-10，13-二甲基多氫菲系列的酮化合物(Δ^4，5-雄烯二酮)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的相同系列的羥基化合物(Δ^4，5-雄甾烯醇(androstenole)-17-酮-3)的生物化學(xué)氫化方法，其包括使這樣的酮化合物經(jīng)歷包含還原酵母的發(fā)酵溶液的作用。

Misaki等人在US4791057中描述了對(duì)要測(cè)定的樣品中的組分(其為3β-羥基甾族化合物或3-酮甾族化合物)的高度敏感的定量測(cè)定方法，其涉及使樣品中的該組分參與3β-羥基甾族化合物&3-酮甾族化合物的循環(huán)反應(yīng)，并測(cè)量在包含3β-羥基甾族化合物氧化酶和/或3β-羥基甾族化合物脫氫酶的反應(yīng)體系中可檢測(cè)的變化。在所述循環(huán)反應(yīng)中，3β-羥基甾族化合物氧化酶消耗O₂并將3-羥基甾族化合物轉(zhuǎn)化為3-酮甾族化合物，3β-羥基甾族化合物脫氫酶在還原型NAD(P)⁺存在下將3-酮甾族化合物轉(zhuǎn)化為3-羥基甾族化合物并生成NAD(P)。在所述專利中描述的3β-羥基甾族化合物&3-酮甾族化合物的循環(huán)反應(yīng)示意性地表示在以下路線4中：

路線4