[發(fā)明專利]一種合成阿哌沙班重要中間體的新方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201480027912.6
• 申請日: 2014-07-29
• 公開（公告）號: CN105358529B
• 公開（公告）日: 2018-09-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 汪博宇;姚金烽;黃魯寧;張席妮
• 申請（專利權(quán)）人: 上海科勝藥物研發(fā)有限公司;浙江華海藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D211/76
• 分類號: C07D211/76
• 代理公司: 北京柏杉松知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11413
• 代理人: 王慶艷;王春偉

本發(fā)明涉及一種合成阿哌沙班中間體的方法，該方法將式I所示化合物與5?氯戊酰氯在無機堿存在的條件下，在惰性溶劑中反應(yīng)得到式II所示化合物，反應(yīng)式為(A)。其中，R選自硝基及基團(tuán)(B)。該方法反應(yīng)條件溫和、操作簡單、便于純化、生產(chǎn)成本低廉，對環(huán)境友好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本申請要求于2013年8月5日提交中國專利局、申請?zhí)枮?01310335663.4發(fā)明名稱為“一種合成阿哌沙班重要中間體的新方法”的中國專利申請的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容通過引用結(jié)合在本申請中。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種合成阿哌沙班中間體的方法。

背景技術(shù)

阿哌沙班(Apixaban)，化學(xué)名稱為1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺，其結(jié)構(gòu)式如下：

阿哌沙班由輝瑞和施貴寶共同開發(fā)的口服抗凝血劑，為Xa因子抑制劑，現(xiàn)已在中國、美國及歐洲上市，中國批準(zhǔn)用于髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)擇期置換術(shù)的成年患者，預(yù)防靜脈血栓栓塞癥(VTE)，它的上市為臨床上骨科手術(shù)后抗凝提供了安全有效的新選擇，為中國髖/膝關(guān)節(jié)擇期置換術(shù)的患者帶來福音。臨床試驗表明，Apixaban獲得上優(yōu)于依諾肝素的作用效果。

其中1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮和5,6-二氫-3-(4-嗎啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮化合物均是合成阿哌沙班的重要中間體之一，目前相關(guān)制備方法報道如下：

1.CN101065379以對硝基苯胺為原料在堿性條件下與5-溴戊酰氯經(jīng)過酰胺化-環(huán)合兩步法得到化合物：

2.CN101967145公開以下制備方法，反應(yīng)式如下：

該幾種方法的主要問題在于：

1)原料采用5-溴戊酰氯，質(zhì)量控制難度較大，制備難度和成本較高，所采用的堿為叔丁醇鉀等有機堿，采用四氫呋喃溶劑，成本均較高，不適合工業(yè)生產(chǎn)。

2)反應(yīng)中采用三乙胺叔胺有機堿先進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，再用堿性更強的叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，操作繁瑣，鈉氫屬于危險試劑，存在很大的安全隱患，且后處理繁瑣，產(chǎn)品質(zhì)量控制也較為困難。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供了一種合成阿哌沙班重要中間體化合物的新方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷及不足之處。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

將式Ⅰ所示化合物與5-氯戊酰氯在無機堿存在的條件下，在惰性溶劑中反應(yīng)得到式Ⅱ所示化合物—阿哌沙班中間體化合物，反應(yīng)式為：

其中，R選自硝基及基團(tuán)。

具體詳細(xì)反應(yīng)式如下：

本發(fā)明中，4-R基苯胺與5-氯戊酰氯在無機堿的作用下，在惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)得到化合物1-(4-R基苯基)哌啶-2-酮。

本發(fā)明使用無機堿可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀等，優(yōu)選氫氧化鈉。

本發(fā)明使用惰性溶劑可以是四氫呋喃，乙腈，二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺，1,2-二氯乙烷等，優(yōu)選乙腈。