[發(fā)明專利]一種生長激素促分泌激素受體相關(guān)蛋白、核酸、制備方法及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201480027110.5
• 申請日: 2014-03-14
• 公開（公告）號: CN105246918B
• 公開（公告）日: 2019-11-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王慶華;尤尼思·安尼尼
• 申請（專利權(quán)）人: 王慶華
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;A61K47/62;A61P3/04;A61P3/08;C07K14/72
• 代理公司: 北京金信知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11225
• 代理人: 徐琳;張皓

胃饑餓素是一種多肽激素，它能與生長激素促分泌激素1a受體(GHS?R1a，胃饑餓素受體)結(jié)合，促進(jìn)哺乳動物發(fā)生肥胖和肥胖癥。胃饑餓素與其受體作為治療性干預(yù)的靶點(diǎn)，用于治療與肥胖相關(guān)的疾病與癌癥。本發(fā)明披露了一種可以在外周結(jié)合胃饑餓素的可溶性GHS?R1a受體誘餌，能阻止胃饑餓素與細(xì)胞GHS?R1受體結(jié)合以拮抗胃饑餓素的作用，達(dá)到了治療肥胖有關(guān)的疾病和治療癌癥的目的。GHS?R1a是一種跨膜蛋白，它由位于細(xì)胞膜外的N端(Nt)，7個跨膜結(jié)構(gòu)和3個細(xì)胞外環(huán)狀結(jié)構(gòu)(EC1，EC2和EC3)連接而成。Nt、EC1和EC2連接在一起，當(dāng)受體的跨膜結(jié)構(gòu)缺失，并與免疫球蛋白的Fc片段融合后產(chǎn)生的GHS?R1誘餌是一種新的融合蛋白GHSR?Fc，它能對進(jìn)食高脂肪飲食(HFD)的小鼠體重增加起抑制作用，并能預(yù)防其發(fā)生肥胖病，同時對Nt和ECs部分并無顯著的影響。

本申請要求基于2013年3月14日提出的美國臨時專利申請NO.61/748,267優(yōu)先權(quán)的U.S.C.§119權(quán)益的PCT國際申請案，其全部內(nèi)容在此并入本文作為參考。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種化合物及其應(yīng)用，以用于遏制體重的過度增加、預(yù)防和治療肥胖癥及其相關(guān)疾病。

背景技術(shù)

過度肥胖是促成許多慢性疾病包括II型糖尿病、心血管疾病和癌癥的危險因子(Wang&MecPherson 2011)。研究結(jié)果表明，適度地減輕體重對減輕心血管危險因子都有積極的作用(Blackburn 1995，Pi-Suneyer 1996)同時還減少了II型糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的危險(Bosello,Armellini et al 1997)。

干預(yù)生活方式是目前推薦的一線控制體重的方法，其目的是通過行為方式的改變減少卡路里的攝入和增加體力活動。但僅用這些方法與藥物干預(yù)保持體重減輕相比(6-12個月)并不成功(Grey Cooper et al.2012)。很不幸，已經(jīng)批準(zhǔn)上市的大多數(shù)治療肥胖病的這類藥物由于其副作用而不再使用(Grey Cooper et al 2012)。最近，用于治療肥胖病的腸激素獲得了業(yè)界的關(guān)注(Neary&Batterham，2009)。的確，通過注射胰高血糖素類似肽-1(GLP-1)和YY肽(PYY)以作用于人類大腦進(jìn)食中樞能夠降低食欲(De Silva,Salem et al,2011)。另一個有前景的候選藥物是來自胃的多肽激素胃饑餓素。體內(nèi)循環(huán)的胃饑餓素在體內(nèi)的峰值是發(fā)生在體內(nèi)能量衰竭狀態(tài)下，它能激活食欲、促進(jìn)神經(jīng)肽Y(NPY)和位于下丘腦弓狀核的刺鼠基因相關(guān)多肽(AgRP)神經(jīng)(Nakazato,Murakami et al.2001)。這一行為是通過胃饑餓素結(jié)合生長激素促分泌激素受體(GHS-R1a)而實現(xiàn)的(Kamegai,Tamura etal.2000)。除了影響食欲，胃饑餓素還能促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化和在脂肪組織優(yōu)先儲存卡路里(Tschop，Smiley et al.2000,Rodriguez,Gomez-Ambrosi et al.2009)。

胃饑餓素多肽源自胃饑餓素前體，它是多肽前體通過降解產(chǎn)生乙酰化的胃饑餓素(AG)(Zhu，Cao et al.2006)、非乙酰化的胃饑餓素(UAG)和肥胖抑制素(Zhang，Ren etal.2005)。然而，體外實驗研究表明，UAG(Kojima，Hosoda et al.1999)和肥胖抑制素(Zhang,Ren et al.2005)不能與GHS-R1a結(jié)合。GHS-R1a是G蛋白偶聯(lián)的受體(Howard，F(xiàn)eighner et al.1996)，通過與其唯一的內(nèi)源性配體AG結(jié)合而激活(Kojima,Hosoda etal.1999)。最近的一項研究表明AG與GHS-R1a受體的結(jié)合，發(fā)生于受體位于細(xì)胞外的第二個環(huán)狀結(jié)構(gòu)(EC2)，形成的一個疏水性的口袋。胃饑餓素在與受體的結(jié)合過程中，其乙酰化疏水側(cè)鏈能保持穩(wěn)定(Pedretti,Villa et al.2006)。

發(fā)明內(nèi)容