[發明專利]包含B-Raf抑制劑和第二抑制劑的組合療法

在審

• 申請號: 201480026686.X
• 申請日: 2014-03-19
• 公開（公告）號: CN105209073A
• 公開（公告）日: 2015-12-30
• 發明（設計）人: G·卡波尼格羅;D·斯圖爾特;L·德帕塞瓦爾
• 申請（專利權）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/4184;A61K31/4439;A61K31/4745;A61K31/496;A61K31/506;A61K31/519;A61K31/53;A61K31/5377;A61P35/00
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平;黃海波

1.一種用于治療罹患特征為B-Raf中的突變、尤其是B-Raf中的V600突變的增生性疾病、極其是特征為B-Raf中的V600突變的黑素瘤的患者的方法，其包括：

(a)從所述患者獲得腫瘤樣品并測試選自包括BRAF、CRAF、CCND1、CDK4、HER2、IGF-1R、cMET、FGFR1、FGFR2、FGFR3EGFR、MAP2K1、MAP2K2、NRAS、KRASHRAS、PTEN、PIK3CA和P16的組的基因中的遺傳變化，

(b)施用包含B-Raf抑制劑和第二抑制劑的藥物組合療法，所述第二抑制劑基于所述腫瘤樣品中所發現的遺傳變化而選擇，其中，

(i)當所述腫瘤樣品具有BRAF、CRAF、MAP2K1、MAPK2、NRAS、KRASHRAS或EGFR中的遺傳變化時，所述第二抑制劑為Mek1/2抑制劑，或

(ii)當所述腫瘤樣品具有CCND1、CDK4或P16中的遺傳變化時，所述第二抑制劑為CDK4抑制劑，或

(iii)當所述腫瘤樣品具有HER2、IGF-1R、PTEN或PIK3CA中的遺傳變化時，所述第二抑制劑為PI3激酶抑制劑，或

(iv)當所述腫瘤樣品具有cMET中的遺傳變化時，所述第二抑制劑為c-Met受體酪氨酸激酶抑制劑，

(v)當所述腫瘤樣品具有FGFR1、FGFR2或FGFR3中的遺傳變化時，所述第二抑制劑為FGFR激酶抑制劑。

2.根據權利要求1所述的方法，其中所述B-Raf抑制劑為式(I)化合物式(I)化合物

3.根據權利要求1和2中的一項所述的方法，其包括：

(a)從所述患者獲得腫瘤樣品并檢測BRAF、CRAF、MAP2K1、MAPK2、NRAS、KRASHRAS或EGFR中的遺傳變化，和

(b)向所述患者施用包含所述B-Raf抑制劑和第二抑制劑的藥物組合療法，所述第二抑制劑是為化合物B的Mek1/2抑制劑。

4.根據權利要求1和2中的一項所述的方法，其包括：

(b)從所述患者獲得腫瘤樣品并檢測CCND1、CDK4或P16中的遺傳變化，和

(d)向所述患者施用包含所述B-Raf抑制劑和第二抑制劑的藥物組合療法，所述第二抑制劑為CDK4抑制劑。

5.根據權利要求1和2中的一項所述的方法，其包括：

(a)在疾病進展后從所述患者獲得腫瘤樣品并檢測HER2、IGF-1R、PTEN或PIK3CA中的遺傳變化，和

(b)向所述患者施用包含所述B-Raf抑制劑和第二抑制劑的藥物組合療法，所述第二抑制劑為PI3激酶抑制劑。

6.根據權利要求1和2中的一項所述的方法，其包括：

(a)獲得腫瘤樣品并檢測cMET中的遺傳變化，和

(b)向所述患者施用包含所述B-Raf抑制劑和第二抑制劑的藥物組合療法，所述第二抑制劑為c-Met受體酪氨酸激酶抑制劑。

7.根據權利要求1和2中的一項所述的方法，其包括：

(a)從所述患者獲得腫瘤樣品并檢測FGFR1、FGFR2或FGFR3中的遺傳變化，和

(b)向所述患者施用包含所述B-Raf抑制劑和第二抑制劑的藥物組合療法，所述第二抑制劑為FGFR激酶抑制劑。

8.一種治療性組合，其包含式(I)的B-Raf抑制劑和為化合物F的第二抑制劑或其藥學上可接受的鹽，供單獨、同時或序貫施用。

9.一種治療性組合，其包含式(I)的B-Raf抑制劑和為化合物G的第二抑制劑或其藥學上可接受的鹽，供單獨、同時或序貫施用。

10.一種治療性組合，其包含式(I)的B-Raf抑制劑和為化合物H的第二抑制劑或其藥學上可接受的鹽，供單獨、同時或序貫施用。

11.一種治療罹患特征為B-Raf中的V600突變的增生性疾病的患者的方法，其包括向所述患者施用治療有效量的根據權利要求8、9或10中的任一項所述的組合。

12.根據權利要求8、9或10中的任一項所述的組合的用途，其用于制備用以治療或預防增生性疾病的藥物組合物或藥物。