[發明專利]作為激酶抑制劑的呋喃酮化合物

有效

• 申請號: 201480024052.0
• 申請日: 2014-05-08
• 公開（公告）號: CN105163733B
• 公開（公告）日: 2019-05-31
• 發明（設計）人: 劉東;張民生
• 申請（專利權）人: 永恒生物科技公司
• 主分類號: A61K31/341
• 分類號: A61K31/341;C07D307/02
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉;李媛

本公開提供新型呋喃酮化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，作為Raf激酶抑制劑，特別是BRAF激酶抑制劑，其是有用的治療劑用于治療與Raf激酶相關的疾病或病癥，例如黑色素瘤、癌癥和白血病。本公開還提供了用于制備這些新型呋喃酮化合物的方法和工藝，含有這些呋喃酮化合物的藥物組合物，以及使用這些呋喃酮化合物的治療方法。

相關申請的交叉引用

本申請要求于2013年5月8日提交的美國臨時專利申請號61/820,853的優先權。其公開內容通過引用并入本文中。

技術領域

本發明涉及新型呋喃酮化合物，及其組合物，作為激酶抑制劑用于治療過度增殖性(hyperproliferative)疾病，例如各種癌癥，黑色素瘤和白血病。

背景技術

激酶是從ATP轉移磷酸基團至目標蛋白的酶的超家族。有超過518個激酶在人類基因組中編碼，包括90個酪氨酸激酶、388個絲氨酸/蘇氨酸激酶和40個非典型激酶(Manning,G.,等人,Science,2002,298(5600):1912-1934)。它們在細胞的活化、增殖、分化、遷移和血管通透性等方面起到至關重要的作用。激酶功能障礙涉及到多種疾病，例如癌癥、炎癥、心血管疾病、糖尿病和神經元疾病。已經開發一些激酶抑制劑用于治療癌癥，包括但不限于伊馬替尼、達沙替尼、尼洛替尼、吉非替尼、埃羅替尼(erlotinib)、拉帕替尼、舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、依維莫司(evroIimus)、曲妥珠單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗和貝伐單抗(Knight,Z.A.,等人,Nat.Rev.Cancer,2010,10(2):130-137)。

BRAF是絲氨酸/蘇氨酸-特異性蛋白激酶的Raf激酶家族的一員。BRAF在調節MAPK/ERK信號通路中起重要作用，所述MAPK/ERK信號通路影響細胞分裂、增殖、分化和分泌。RAS/RAF/MEK/ERK通路充當信號轉換器以將胞外信號例如激素、細胞因子和各種生長因子發送進細胞核，指導一系列生物化學和生理學過程，包括細胞分化、增殖、生長和凋亡(McCubrey,J.A.,等人,Biochim.Biophys.Acta,2007,1773(8):1263–84)。RAS/RAF/MEK/ERK通路經常在多種人類癌癥中突變(Downward,J.,Nat.Rev.Cancer,2003,3(1):11–22)。BRAF中的突變引起廣泛的人類癌癥且許多這類腫瘤依賴于BRAF/MEK/ERK通路的組成性激活(constitutive activation)，這一發現刺激了藥物開發工作以尋找靶向BRAF突變(特別是最常見的形式BRAF^V600E)的小分子抑制劑(Davies,H.,等人,Nature,2002,417:949-954)(Flaherty,K.T.,等人,New Engl.J.Med.,2010,363:809-819)。已經發現BRAF突變造成超過50％的惡性黑色素瘤，～45％的乳頭狀甲狀腺癌，10％的結直腸癌，并且也在卵巢癌、乳腺癌和肺癌中被確認(Cantwell-Dorris,E.R.,等人,Molecular Cancer Therapy,2011,10:385-394)。最近報導幾乎所有毛細胞白血病患者攜帶BRAF^V600E突變，并且酶的抑制引起了疾病的顯著緩解(Sascha,D.,等人,New Engl.J.Med.,2012,366:2038-2040)。已經報導BRAF特異性抑制劑例如維羅非尼(RG7204)、PLX-4720、GDC-0879和達拉非尼(GSK2118436)在臨床前和臨床研宄中均有效引起腫瘤消退(Flaherty,K.T.,等人,New Engl.J.Med.,2010,363:809-819；Kefford,R.A.,等人,J.Clin.Oncol.,2010,28:15s)。

因此，特異性調節BRAF^V600E激酶活性的小分子的確定和開發將作為治療方法用于成功治療各種與BRAF^V600E激酶相關的疾病或病癥，例如癌癥。

發明內容