[發明專利]以歐米茄-3脂質為基礎的乳劑用于防止人類器官缺血性損傷的用途

在審

• 申請號: 201480022448.1
• 申請日: 2014-02-20
• 公開（公告）號: CN105120858A
• 公開（公告）日: 2015-12-02
• 發明（設計）人: R·J·德克爾鮑姆
• 申請（專利權）人: 哥倫比亞大學紐約管理委員會
• 主分類號: A61K31/20
• 分類號: A61K31/20
• 代理公司: 北京潤平知識產權代理有限公司 11283
• 代理人: 嚴政;李婉婉

本申請要求享有序列號61/767248，名為“用于治療缺氧缺血性損傷的歐米茄-3甘油三酯-DHA乳劑(Omega-3Triglyceride-DHAEmulsionsfortheTreatmentofHypoxic-ischemicInjuries)”並于2013年2月20日提交的美國臨時申請的優先權，該申請的全部內容并入本文。

背景技術

腦缺氧缺血(中風)是在生命周期的所有階段中的發病率和死亡率的主要原因，其對象包括早產嬰兒，特護病房的兒童以及具有腦血管病的老人。從缺血缺氧腦病幸存的嬰兒和兒童表現出終身的神經功能障礙，包括腦麻痹，神經發育遲緩，癲癇癥和學習功能障礙。Vannucci，R.C.(2000)“缺氧缺血性腦病(Hypoxic-ischemicencephalopathy)”，美國圍生醫學期刊(AmericanJournalofPerinatology)17(3)：113-120。

腦缺氧缺血通常出現在危重患病兒童，和心肺驟停的聯系最為顯著。脂質乳劑普遍在兒科重癥監護中使用并且是這些危重患病兒童卡路里的重要來源。商業上最易得的乳劑由具有高濃度的歐米茄-6(n-6)脂肪酸的豆油形成，富含諸如α-亞麻酸、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的歐米茄-3(n-3)脂肪酸的脂質乳劑來自魚油，并且該脂質乳劑沒有廣泛地應用到臨床上。但是歐米茄-3油已經在諸如癲癇癥，抑郁和行為紊亂的神經疾病上顯示有益效果。大多數研究支持一種由于膳食管理而造成改變的膜脂質組成所產生的神經保護效果。在一項研究中，在神經損傷前和/或后供給的靜脈內的α-亞麻酸在兩個動物模型有防護作用，動物模型為在成年斯普拉格-杜勒鼠(Sprague-Dawleyrats)使用紅藻氨酸誘發癲癇和通過四次血管阻塞而導致的全心缺血。LauritzenI等人,“多元未飽和脂肪酸是有效的神經保護體(Polyunsaturatedfattyacidsarepotentneuroprotectors)，”EMBO期刊(TheEMBOJournal)，20004月17號；19(8):1784-93。但是，仍需要方法來在初期缺血損害后，防止腦和其他器官和其他組織的受損。本發明實現這種需求。中風是成人死亡最常見原因中的第三位或第四位，并且伴隨著的巨大花費不僅是因為死亡方面，還有在幸存者的中風后遺癥護理的方面上。

發明內容

本發明提供了限制由缺氧-缺血導致的神經損傷的方法，包括在腦缺氧缺血損害后，施用以歐米茄-3脂質為基礎的乳劑，其中所述以歐米茄-3脂質為基礎的乳劑包括有效提供抗神經損傷的保護的歐米茄-3油。

本發明也提供了限制由缺氧-缺血導致的細胞死亡的方法，包括在腦缺氧缺血損害后，施用以歐米茄-3脂質為基礎的乳劑，其中所述以歐米茄-3脂質為基礎的乳劑包括有效提供限制細胞死亡的保護的歐米茄-3油。所述以歐米茄-3脂質為基礎的乳劑在腸內或腸胃外給藥。

本發明的方法還包括給予常規的中風治療或預防藥物。

本發明的以歐米茄-3脂質為基礎的乳劑包括以重量計的至少10％、優選地至少20％的歐米茄-3油。在特定實施例中，所述歐米茄-3油包括至少10％，優選地至少20％的歐米茄-3甘油三酯和/或歐米茄-3甘油二酯，并且所述歐米茄-3甘油三酯和/或所述歐米茄-3甘油二酯的脂肪酸包括至少40％的EPA和/或DHA。

以歐米茄-3脂質為基礎的乳劑可以任何有效劑量給藥，例如0.05g/kg到4g/kg的劑量，并且可在缺氧-缺血損害后的任何時間給藥，例如缺血損害后的20分鐘-6小時或缺氧缺血損害后的0-12小時。隨后額外的給藥也可預期會有，例如損害后的1-24小時后提供隨后額外的給藥。所述以歐米茄-3脂質為基礎的乳劑應當在所述缺氧-缺血損害后盡快給藥，優選地在損害后的一到兩個小時內給藥。

當缺血出現在選自于由腦、心臟、腎、脊髓、大腸或小腸、胰腺和肺所構成的組中的器官中時，本發明的方法有效。

本發明也提供了適用于腸內或腸胃內給藥的以歐米茄-3脂質為基礎的乳劑，其中所述乳劑在缺氧-缺血損害后對細胞提供抗細胞死亡的保護益處，所述乳劑包括以重量計的至少20％的歐米茄-3油，其中所述歐米茄-3油包括至少20％的歐米茄-3甘油三酯和/或歐米茄-3甘油二酯，以及其中所述歐米茄-3甘油三酯和/或所述歐米茄-3甘油二酯的脂肪酸包括至少40％的EPA和/或DHA。

本發明也提供了此處描述的以歐米茄-3脂質為基礎的乳劑用于制備限制由缺氧-缺血導致的神經損傷和/或細胞死亡的藥物的用途。

附圖說明