[發明專利]用于缺鐵癥狀和缺鐵性貧血的治療和預防的Fe(III)絡合化合物

在審

• 申請號: 201480019013.1
• 申請日: 2014-03-27
• 公開（公告）號: CN105228621A
• 公開（公告）日: 2016-01-06
• 發明（設計）人: 托馬斯·巴克;威爾姆·布爾;蘇珊娜·布爾克哈特;邁克爾·布格特;卡米洛·坎利尼;弗朗茨·迪倫貝格爾;菲力克斯·芬克;彼得·奧托·蓋澤;阿里斯·卡洛格拉基斯;西蒙娜·邁耶;埃里克·菲利浦;黛安娜·西貝爾;耶格·施密特;卡特琳·施瓦爾茨;斯蒂芬·賴姆
• 申請（專利權）人: 維福（國際）股份有限公司
• 主分類號: A61K31/4412
• 分類號: A61K31/4412;A61P7/06;A61K33/26
• 代理公司: 北京聿宏知識產權代理有限公司 11372
• 代理人: 吳大建;劉華聯

技術領域

本發明涉及用作藥物、特別是用于缺鐵癥狀和缺鐵性貧血的治療和/或預防的鐵(III)-3-羥基-異煙酰胺絡合化合物以及包括其的藥物組合物。

背景技術

對于幾乎所有的生物體來說鐵是必需的微量元素，在有關血的生長和生成方面尤為重要。在這樣情況下，鐵代謝的平衡主要由從老化紅血球(erythrocyte)的血紅蛋白(hemoglobin)的鐵回收和膳食鐵的十二指腸吸收的水平來調控。被釋放的鐵通過腸部、尤其是通過特定的輸送系統(DMT-1、膜鐵轉運蛋白(ferroportin)、轉鐵蛋白(transferrin)、轉鐵蛋白受體)被吸收，轉入到循環系統，以此被輸送到適宜的組織和器官。

在人體中，鐵元素對氧氣輸送、氧氣吸收、例如線粒體電子傳遞的細胞功能以及最終對于整個能量代謝十分重要。

人體平均含有4至5g鐵，其存在于酶中，在血紅蛋白和肌紅蛋白中，以及以鐵蛋白和血鐵黃素蛋白的形式作為積存或儲備的鐵。

大概一半的這些鐵(約2g)作為結合在紅血球的血紅蛋白上的血紅素鐵存在。由于這些紅血球僅有有限的壽命(75-150天)，因此新紅血球必須不斷地生成，舊紅血球必須被排除(每秒鐘超過兩百萬紅血球正在生成)。這種高再生能力通過巨噬細胞吞噬老化紅血球、將其溶解并由此回收鐵用于鐵代謝。由此為主要部分提供了每日紅細胞生成所需約25mg的鐵的含量。

成人每日所需鐵是每天0.5到1.5mg之間，嬰兒和孕期婦女每日需要2到5mg的天。每日鐵損失(如通過皮膚和上皮細胞脫屑)很低；增大的鐵損失發生在如女性月經失血期間。大體上，失血可顯著地降低鐵的水平，因為每2ml失血會損失約1mg的鐵。在健康成人中，約1mg的鐵的正常每日損失通常會通過每日食物攝取所替代。鐵水平通過吸收來調節，存在于食物中的鐵的吸收率在6到12％之間；在缺鐵的情況下，吸收率高達25％。吸收率通過生物體基于鐵需求和鐵儲備大小來調節。在此過程中，人體機體利用二價鐵離子和三價鐵離子。通常，鐵(III)化合物在足夠酸性的pH值下溶解于胃中，因此能夠被吸收。鐵的吸收在小腸前段通過粘膜細胞來實施。在此過程中，三價非血紅素鐵首先在腸細胞膜中還原成鐵(II)以便吸收，如通過鐵還原酶(膜結合的十二指腸細胞色素b)，以使得它隨后可通過轉運蛋白DMT1(二價金屬轉運體1)的方式被輸送到腸細胞中。相反，血紅素鐵無需任何改變地通過細胞膜進入腸細胞。在腸細胞中，鐵儲藏于鐵蛋白中作為倉庫鐵，或者通過轉運蛋白——膜鐵轉運蛋白釋放到血液中。鐵調素(hepcidin)在此過程中起著主要作用，因為它是鐵吸收的最重要的調節因素。通過膜鐵轉運蛋白轉運至血液中的二價鐵通過氧化酶(血漿銅藍蛋白、亞鐵氧化酶(hephaestin))轉化成三價鐵，然后此三價鐵通過轉鐵蛋白轉運至生物體內的有關部位(例如參見Balancingacts:molecularcontrolofmammalianironmetabolism.M.W.Hentze,Cell117,2004,285-297.)。

哺乳動物生物體不能積極地釋放鐵。鐵代謝大體上被鐵調素控制(通過從巨噬細胞、肝細胞和腸細胞的鐵的細胞釋放)。

在病態情況下，減少的血清鐵水平導致減少的血紅蛋白水平、減少的紅血球，并因此導致貧血。

貧血的外部癥狀包括疲憊、蒼白以及集中注意力能力的減弱。貧血的臨床癥狀包括低血清鐵水平(血鐵過少)、低血紅蛋白水平、低血細胞比容水平以及減少的血細胞數量、減少的網織紅細胞(reticulocyte)、升高的可溶性轉鐵蛋白受體水平。

缺鐵癥狀或缺鐵性貧血通過補鐵來治療。在此情況下，鐵替代通過口服或通過靜脈來發生。此外，為了促進紅血球的生成，紅細胞生成素(erythropoietin)和其他紅血球生成刺激物質也可以用于貧血的治療。

貧血常可追溯到營養不良或者含鐵低的飲食或者含鐵低的不平衡的營養習慣。此外，貧血可因降低的或很少的鐵吸收而發生，例如因為胃切除術或如克羅恩氏病(Crohn’sdisease)的疾病。此外，缺鐵可作為失血增多的后果而發生，例如因為損傷、強烈的月經出血或獻血而發生。此外，已知在青少年和兒童的生長階段以及在孕婦中鐵需求增多。由于缺鐵不僅導致減少的紅血球生成，還會因此導致生物體的氧氣供應低下，其可尤其在青少年中導致如疲憊、蒼白、集中注意力能力減弱等上述癥狀，導致對認知發育的長期的消極影響，因此人們對高度有效且耐受良好的療法特別感興趣。