[發(fā)明專利]制造具有大環(huán)配體的鑭系元素配合物的方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201480018489.3 | 申請日： | 2014-04-03 |
| 公開（公告）號： | CN105073144A | 公開（公告）日： | 2015-11-18 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | D.布夫費;P.勒布蘭斯;J.文內(nèi)曼 | 申請（專利權(quán)）人： | 愛克發(fā)醫(yī)療保健公司 |
| 主分類號： | A61K49/18 | 分類號： | A61K49/18;A61K49/10 |
| 代理公司： | 中國專利代理(香港)有限公司 72001 | 代理人： | 趙蘇林;萬雪松 |
| 地址： | 比利時*** | 國省代碼： | 比利時;BE |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 制造 具有 大環(huán)配體 元素 配合 方法 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及制造可以用作磁共振成像的造影劑的鑭系元素或類似化合物與配體的配合物的方法。
發(fā)明背景
磁共振成像（MRI）是一種用于產(chǎn)生身體中組織的詳細的二維或三維解剖圖像的有力的非侵入性技術(shù)。常規(guī)MRI使用質(zhì)子1H作為其信號源，其在組織內(nèi)非常豐富，并且其具有所有生物相關(guān)核的最高靈敏度。
能夠在圖像中產(chǎn)生內(nèi)部結(jié)構(gòu)差異的對比度來自于信號如何衰減，并且是來自于兩個組織區(qū)域的信號之間的差異。質(zhì)子釋放它們從射頻脈沖吸收的能量并由此降低橫向磁化和導(dǎo)致信號衰減的路線稱為弛豫。在MRI中，同時發(fā)生兩個獨立的弛豫過程：特征在于時間常數(shù)T1的自旋-晶格或縱向弛豫，和特征在于時間常數(shù)T2的自旋-自旋或橫向弛豫。
通常，當(dāng)使用合適的T1-或T2-加權(quán)序列時，兩種組織之間的天然對比度足以產(chǎn)生可用于診斷的圖像。但是，某些條件不能在受影響的組織的弛豫時間方面產(chǎn)生足夠明確的變化，由此使用造影劑以局部改變患病組織的弛豫時間，提高圖像對比度。
大多數(shù)造影劑通過縮短目標組織中水質(zhì)子的弛豫時間來起作用。T1造影劑基于順磁性金屬離子螯合物，其使該組織在T1-加權(quán)圖像上顯得更明亮（正反差）。T2造影劑通常是超順磁性氧化鐵納米粒子，其在T2-加權(quán)圖像上產(chǎn)生深色的點（負反差）。T1造影劑是最廣泛使用的，這些T1造影劑大多數(shù)基于釓離子Gd(III)的螯合物。
要成為有效的T1造影劑，該鑭系元素螯合物必須顯著提高在水中的質(zhì)子弛豫速率。鑭系元素最通常以+3氧化態(tài)（Ln+3）存在，對應(yīng)于電子構(gòu)型[Xe]6s24fn。釓（Gd）是鑭系元素系列中的第七個元素，并具有電子構(gòu)型[Xe]4f7。這意味著Gd(III)具有七個未成對電子，使其具有高順磁性，即Gd(III)離子具有大的永久磁矩（由于電子自旋角動量），但是在不存在外部磁場的情況下，這些是隨機取向的。由于其大尺寸，Gd(III)和其它鑭系元素離子通常在其配合物中的配位數(shù)為9。
鑭系元素，特別是釓的游離離子對組織的毒性很大。事實上，稱為NSF（腎源性系統(tǒng)性纖維化，或纖維化皮膚病，對人類皮膚具有非常嚴重的影響）的病理可能至少部分與游離釓離子，即未配位的釓在體內(nèi)的存在相關(guān)。這種疾病已導(dǎo)致衛(wèi)生主管部門針對市場上銷售的釓基造影劑發(fā)出了警告。簡而言之，NSF可能涉及某些鑭系元素通過內(nèi)源性離子如鋅從配合物[鑭系元素-螯合物]的金屬轉(zhuǎn)移并導(dǎo)致游離鑭系元素離子的不合意的釋放。
毒性水平取決于與該鑭系元素離子形成配合物的螯合劑（也稱為配體、配位劑或掩蔽劑）的強度。通常這些配體是與單一中心金屬離子（在該情況下為鑭系元素離子）構(gòu)成兩個或多個單獨的配位鍵的有機化合物，使該鑭系元素離子滅活并由此降低或消除其在組織中的毒性作用。
多氨基多羧酸化合物是所選擇的配體類型，因為它們與Gd(III)離子形成異常穩(wěn)定的配合物，這可以由多個原因來解釋。這些化合物可以是直鏈的（如噴替酸或二乙烯三胺五乙酸，也稱為DTPA）或大環(huán)的（如1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸，DOTA）。大環(huán)配體的配合物在動力學(xué)上惰性得多，因此呈現(xiàn)異常高的溶液穩(wěn)定性。
包含釓作為鑭系元素的幾種造影劑在市場上出售，Magnevist?（BayerHealthcare）、Multihance?（Bracco）、Omniscan?（GEHealthcare）、Optimark?（MallinckrodtInc.）、Dotarem?（Guerbet），Prohance?（Bracco）和Gadovist?（BayerHealthcare）。
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