[發(fā)明專利]包含非晶西洛他唑的固體分散體

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201480018458.8
• 申請日: 2014-02-05
• 公開（公告）號: CN105050586B
• 公開（公告）日: 2017-12-08
• 發(fā)明（設計）人: 川崎淳一;中村篤哉;鐮田直興
• 申請（專利權(quán)）人: 大塚制藥株式會社
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K9/20;A61K31/4709;A61K9/16;A61K9/24
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 李連濤,石克虎

技術(shù)領域

本發(fā)明涉及包含非晶西洛他唑的固體分散體。具體而言，本發(fā)明涉及包含西洛他唑、以及甲基丙烯酸共聚物S和/或甲基丙烯酸共聚物L的固體分散體；和包含該固體分散體的藥物組合物。

此外，本發(fā)明還涉及制備該固體分散體和包含該固體分散體的藥物組合物的方法。

背景技術(shù)

西洛他唑是如下式（1）中所示的6-[4-(1-環(huán)己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氫喹諾酮，其表現(xiàn)出對血小板聚集的高抑制作用、以及對磷酸二酯酶的抑制作用、抗?jié)兓钚浴⒔祲鹤饔谩⑾鬃饔玫鹊龋?a title="鉆瓜專利網(wǎng)">專利文獻1）并由此作為治療慢性動脈阻塞造成的各種缺血性癥狀如潰瘍、疼痛和寒冷的藥物廣泛應用于臨床用途。并且，西洛他唑還另行批準為具有預防腦梗死（除心源性腦梗死外）治療后復發(fā)的指示的藥物。

稱為Pletaal^? OD片劑50^mg、Pletaal^? OD片劑100^mg和Pletaal^?粉末20%的西洛他唑片劑（OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD.）已經(jīng)發(fā)售。

通常，西洛他唑?qū)τ诔赡耆嗣刻炜诜o藥兩次，但是一直需要開發(fā)西洛他唑的新型緩釋制劑，其可以甚至通過一次給藥而在腸道中緩慢但長時間地吸收，因為該藥物的主要對象是老年患者，必須減少副作用如頭疼的發(fā)展。此外，還需要幾乎不受食物影響的西洛他唑的新制劑，因為西洛他唑易受食物影響，例如在飯后服用的西洛他唑的C_max和AUC分別比空腹時高2.3倍和1.4倍。

對開發(fā)此類緩釋制劑的目的來說，已經(jīng)存在各種研究以改善難溶性藥物西洛他唑在下胃腸道中的釋放控制和吸收（專利文獻2至5）。

為了改善難溶性藥物的溶解與吸收，通常，采用各種手段如微粉化（納米-粒子化）、用表面活性劑和油增溶以及固體分散法。

通過在惰性賦形劑中分散藥物來進行該固體分散法，在許多情況下，藥物以非晶態(tài)存在于該固體分散體中。由此，固體分散法通常用作初始方法以制造非晶藥物。作為制備固體分散體的方法，一些方法是已知的，例如共沉淀法、噴霧干燥法、熱熔法和熱熔擠出法。對于技術(shù)人員來說，其中最常用的方法是噴霧干燥法，但是其它方法很少使用。

專利文獻6公開了將難溶性化合物分散在不溶于水的離子聚合物如Eudragit^?中，使得難溶性化合物的粉末可以穩(wěn)定為非晶材料。并且，專利文獻7公開了通過共沉淀或熱熔擠出稱為HEP的極其不溶性的咪唑烷衍生物與醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMC-AS）來制備包含非晶化合物的固體分散體的方法。

通常，呈非晶態(tài)的化合物對水不穩(wěn)定。特別地，呈非晶態(tài)的高結(jié)晶度化合物是不穩(wěn)定的，其已知可以通過吸收水分或通過用水懸浮容易地結(jié)晶。因此，在該制劑是例如在口服給藥后長期停留在胃腸道中的緩釋制劑的情況下，一個巨大的挑戰(zhàn)是抑制含有此類非晶化合物的制劑在體內(nèi)的結(jié)晶。

西洛他唑在水中具有極低的溶解度，并具有高結(jié)晶度，由此非常難以制備包含穩(wěn)定的非晶西洛他唑的固體分散體。即使可以通過工藝或配方的某些努力成功地制備包含非晶西洛他唑的固體分散體，但當懸浮在水中時，西洛他唑?qū)⑷菀椎亟Y(jié)晶。因此，將非晶西洛他唑應用于長期接觸水的緩釋制劑是非常困難的。

現(xiàn)有技術(shù)

[專利文獻]

[專利文獻1] JP 56(1981)-49378 A

[專利文獻2] JP 2011-520774 A

[專利文獻3] JP 2001-163769 A

[專利文獻4] WO 2007/072908

[專利文獻5] JP 2011-500511 A

[專利文獻6] JP 2000-095708 A

[專利文獻7] JP 2010-526848 A。

發(fā)明概述

[通過本發(fā)明要解決的問題]

本發(fā)明的目的是提供一種包含西洛他唑的固體分散體，其特征在于具有極低的在水中的溶解度和高結(jié)晶度的西洛他唑在口服給藥后在胃腸道中保持在非晶態(tài)下一段時間。

[解決該問題的手段]

本發(fā)明人已進行了深入研究并發(fā)現(xiàn)，通過熱熔或熱熔擠出一定比率的西洛他唑與作為腸溶性聚合物的甲基丙烯酸共聚物S和/或甲基丙烯酸共聚物L的混合物，可以制備包含在水性懸浮液中保持穩(wěn)定非晶態(tài)的西洛他唑的固體分散體（擠出物）。基于這種新的發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)完成了本發(fā)明。