[發(fā)明專利]新的晶體形式

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201480015844.1
• 申請日: 2014-03-14
• 公開（公告）號: CN105143197A
• 公開（公告）日: 2015-12-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳節(jié)強(qiáng)
• 申請（專利權(quán)）人: VM醫(yī)藥有限責(zé)任公司
• 主分類號: C07D401/06
• 分類號: C07D401/06;C07D403/06;C07D471/04;C07D487/04
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 陳文青;朱黎明

相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求于2013年3月15日提交的美國臨時(shí)專利申請?zhí)?1/800,420的優(yōu)先權(quán)，該文的全部內(nèi)容通過引用納入本文。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及3-(2-{4-[(4-氟苯基)羰基]哌啶-1-基}乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的新的晶體多晶型形式。本發(fā)明還包括制備其晶體多晶型形式的方法及其用于制備藥物組合物的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

化合物3-(2-{4-[(4-氟苯基)羰基]哌啶-1-基}乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)：

其首先公開在現(xiàn)在已經(jīng)期滿的美國專利4,342,870中(權(quán)利要求5)，旨在用作潛在的抗焦慮藥物。然而，早期人體臨床研究表明，該化合物并不像希望的那樣顯示任何劑量相關(guān)的抗焦慮效果，但是，該化合物在人體是安全的(參見AnsseauM,DoumontA,ThiryD,GeldersY.，一種特定的5-羥色胺能拮抗劑匹侖哌隆在焦慮失調(diào)治療中的先導(dǎo)研究(“Pilotstudyofaspecificserotonergicantagonist,pirenperone,inthetreatmentofanxietydisorders”),ActaPsychiatrBelg.19839月-10月；83(5):517-24)。美國專利4,342,870中，沒有揭示晶體多晶型形式，也沒有揭示控制疼痛和治療其他相關(guān)疾病或失調(diào)的潛在用途。

PCT專利申請WO/2009/108798中進(jìn)一步揭示“化合物10(匹侖哌隆)”可用于新型T型鈣離子通道拮抗劑以控制疼痛和治療與T型鈣離子通道相關(guān)的其他疾病或失調(diào)。

意外地，我們發(fā)現(xiàn)，該化合物的許多晶體多晶型形式可能影響該化合物的藥學(xué)安全性和藥理學(xué)性質(zhì)。

一方面，本發(fā)明的化合物代表了新的穩(wěn)定的多晶型形式，可用作藥物活性成分。化合物10的晶體多晶型物可以是以下一種或多種：晶體多晶型物形態(tài)1,2,3,4,5,2’,6和7。

在一個實(shí)施方式中，晶體多晶型物形態(tài)1的X射線粉末衍射圖譜包括在大約以下度數(shù)的2θ位置的峰：17.2±0.3,22.6±0.3和27.4±0.3。在另一個實(shí)施方式中，X-射線粉末衍射圖譜還包括在大約以下°2θ角位置的峰：23.3±0.3和17.7±0.3。在另一個實(shí)施方式中，X-射線粉末衍射圖譜還包括在大約以下°2θ角位置的峰：21.9±0.3和20.1±0.3。在另一個實(shí)施方式中，X射線粉末衍射圖譜包括五個或更多個、七個或更多個、十個或更多個、或者全部在大約選自以下度數(shù)的2θ位置的峰：4.482,9.000,12.248,13.542,14.596,16.137,17.126,17.6667,18.396,19.419,20.092,21.885,22.551,23.3092,26.787和27.361。在另一個實(shí)施方式中，X射線粉末衍射圖譜基本上類似于圖1。在又一個實(shí)施方式中，晶體多晶型物形態(tài)1的拉曼光譜包括三個或五個圖2的最強(qiáng)峰，或者拉曼光譜基本上類似于圖2。在一個其他實(shí)施方式中，該晶體多晶型物的差示掃描量熱測量熱分析圖顯示以下一個或多個特征：約124℃開始的吸熱，約128℃的吸熱峰，約157℃開始放熱，以及約157℃的放熱峰。在一個具體的實(shí)施方式中，差示掃描量熱測量熱分析圖基本上類似于圖3。