[發明專利]使用抗IL-23抗體治療銀屑病的方法

在審

• 申請號: 201480015797.0
• 申請日: 2014-02-25
• 公開（公告）號: CN105209064A
• 公開（公告）日: 2015-12-30
• 發明（設計）人: J.P.吉布斯;W.楚吉;W-J.潘
• 申請（專利權）人: 美國安進公司
• 主分類號: A61K39/00
• 分類號: A61K39/00;A61K39/395;C07K16/24
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 黃登高;彭昶

發明領域

本發明涉及用于治療銀屑病的產品和方法。所述產品涉及抑制天然人IL-23同時保留IL-12的抗體。

背景

銀屑病是一種常見的慢性特發性皮膚發炎性疾病。它影響了1％到2％的白種人，包括～2500萬的北美人和歐洲人。遺傳和環境因素在銀屑病的發病機理中起到關鍵作用，其組織病理學特征在于：表皮明顯變厚、角化細胞增殖和分化改變以及類似于在創傷修復中所觀察到的遺傳程序。角化細胞反應的這一變化被認為是由細胞免疫系統活化所引起，并且多項研究已在疾病的發病機理中涉及到T細胞、樹突狀細胞以及各種炎性細胞因子和趨化因子(NestleFO，KaplanDH等人，Psoriasis，NEnglJMed.2009；361(5):496-509；GriffithsCE和BarkerJN.Lancet.2007；370(9583):263-271；LowesMA，BowcockAM等人，Nature.2007；445(7130):866-873；NickoloffBJ和NestleFO.JClinInvest.2004；113(12):1664-1675。

在銀屑病的病變組織中，白細胞介素23(IL-23)的表達增加。IL-23是一種異源二聚體細胞因子，而且還是促炎性細胞因子的有效誘導劑。IL-23與異源二聚體細胞因子白細胞介素12(IL-12)相關，二者共有共同的p40亞基。在IL-23中，獨特的p19亞基與p40亞基共價結合。在IL-12中，獨特亞基是p35(Oppmann等人，Immunity，2000,13:713-715)。同樣，IL-23是由抗原呈遞細胞(如樹突狀細胞和巨噬細胞)響應如CD40連接、Toll樣受體激動劑及病原體等活化刺激物來表達。IL-23結合于包含IL-12Rβ1亞基(與IL-12受體共有)和獨特受體亞基IL-23R的異源二聚體受體。

IL-23作用于活化的記憶性T細胞并促進T細胞亞群Th17的存活和擴增。Th17細胞產生促炎性細胞因子，包括IL-6、IL-17、TNFα、IL-22及GM-CSF。IL-23還作用于自然殺傷細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞以誘導促炎性細胞因子的表達。與IL-23不同，IL-12誘導原生CD4+T細胞分化成產生Th1IFNγ的成熟效應細胞，并且通過刺激IFNγ產生來誘導NK和細胞毒性T細胞功能。先前認為由IL-12驅動的Th1細胞對于許多自體免疫疾病來說是致病性T細胞亞群，然而，在近期關于發炎性腸病、銀屑病、發炎性關節炎及多發性硬化癥的動物模型研究中評價了IL-12與IL-23各自的貢獻，并且已經堅定地確定，IL-23而非IL-12是自體免疫疾病/發炎性疾病的重要致病因素(Ahern等人，Immun.Rev.2008226:147-159；Cua等人，Nature2003421:744-748；Yago等人，ArthritisResandTher.20079(5):R96)。相信IL-12在針對許多細胞內病原體和病毒的保護性先天免疫反應和適應性免疫反應的產生方面以及在腫瘤免疫監測方面起到關鍵作用。參見Kastelein等人，AnnualReviewofImmunology，2007,25:221-42；Liu等人，Rheumatology，2007,46(8):1266-73；Bowman等人，CurrentOpinioninInfectiousDiseases，200619:245-52；Fieschi和Casanova，Eur.J.Immunol.200333:1461-4；Meeran等人，Mol.CancerTher.20065:825-32；Langowski等人，Nature2006442:461-5。因此，相較于IL-12和IL-23的雙重抑制作用，IL-23特異性抑制作用(保留IL-12或共有的p40亞基)應當具有可能更優良的安全性特征。