[發明專利]膽汁酸螯合劑的胃內滯留緩釋口服劑型

在審

• 申請號: 201480015783.9
• 申請日: 2014-01-14
• 公開（公告）號: CN105338958A
• 公開（公告）日: 2016-02-17
• 發明（設計）人: V·塞瑟拉曼;D·B·赫登;K·M·萊斯科
• 申請（專利權）人: 鐵木醫藥有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/28;A61K31/785
• 代理公司: 北京潤平知識產權代理有限公司 11283
• 代理人: 嚴政;李婉婉

相關申請的交叉引用

本申請要求2013年1月15日提交的美國臨時專利申請61/752,726以及2013年12月11日提交的美國臨時申請61/914,804的優先權。將這些專利申請的全部公開內容通過援引的方式合并于此。

技術領域

本發明公開的內容廣泛涉及含有膽汁酸螯合劑的胃內滯留緩釋劑型。其還涉及通過所述劑型的給藥用于治療上消化道和咽喉疾病的方法。

背景技術

解剖學上，上消化道包括口腔、咽喉的一部分、食管、胃和十二指腸、小腸的最上部分。

食管通過協調其肌肉組織(muscularlining)的收縮，將食物、液體和唾液從口腔運至胃。該過程是自動的，人們通常不會意識到該過程。許多人在他們吞咽一些太大的東西，盡量吃得過快，或者飲用極熱或極冷的液體時可以感受到他們的食管。然后，他們會感覺到食物或飲品沿著食管向下運動進入胃中，這可能是一種不舒服的感覺。

正常情況下，食管的肌肉層被稱為括約肌的肌肉將上下兩端結合在一起。當人在吞咽時，括約肌自動放松使得食物或飲品從口腔進入胃。然后，肌肉迅速閉合以防止被吞咽的食物或飲品從胃內漏出返回至食管或進入口腔。在平躺或者甚至倒立時，這些括約肌也可以使吞咽成為可能。當人們打嗝釋放出吞進的空氣或者碳酸飲料產生的氣體時，括約肌放松并且可能有少量的食物或飲品暫時返回上升；這種情況被稱為回流。食管迅速將食材擠壓回胃中。這種回流的量以及食管對回流的反應是正常的。

雖然多數人都熟悉胃酸回流(acidreflux)，即腐蝕性胃酸回流至食管，但是膽汁回流卻很少有人知道。當膽汁，一種在肝臟中產生的消化液，從小腸向上流進(回流)胃中，然后再進入食管時即發生了膽汁回流。膽汁回流經常伴隨著胃酸回流，并且它們一起可以導致食管粘膜(esophageallining)發生炎癥以及增加食管癌的潛在風險。請參見AJG(1999)94(12):3649-3650。膽汁回流還可能影響胃，在胃內還可能進一步導致胃發生炎癥(胃炎，如果未對其進行治療，可導致消化性潰瘍)。

與胃酸回流不同，通常無法通過改變飲食或生活方式控制膽汁回流。相反地，通常采用某些藥物治療以控制膽汁回流，嚴重的情況下，進行手術治療。然而，這兩種方案并不是完全有效的，一些人在治療后仍然繼續患有膽汁回流。

膽汁酸是主要在哺乳動物的膽汁中發現的類固醇酸。它們在肝臟中經膽固醇的氧化作用產生，并儲存在膽囊中且以鹽的形式被分泌至腸道。它們起到表面活性劑，乳化脂類并有助于膳食脂肪和膽固醇的吸收和消化的作用。

主要的膽汁酸為：膽酸，鵝去氧膽酸，脫氧膽酸，?；悄懰岷透拾蹦懰帷２煌懼嶂g的化學差異很小，僅取決于3，7和12位點是否存在羥基。在人體內，最常見的膽汁酸為膽酸和鵝去氧膽酸，以及它們與牛磺酸和甘氨酸(甘膽酸鹽和牛黃膽酸鹽)的結合物。一些哺乳動物主要合成脫氧膽酸。

膽汁酸的合成過程主要消耗膽固醇。體內每天合成約800mg的膽固醇，其中一半左右被用于膽汁酸的合成。每天共計約20-30克膽汁酸被分泌至腸道；約90％排泄出的膽汁酸被重吸收(通過在回腸中的主動轉運)和再循環。該過程被稱為肝腸循環。由于膽汁酸是由內源性膽固醇產生的，所以膽汁酸的肝腸循環可能由于膽固醇水平的降低而中斷。這就是膽汁酸螯合劑給藥的常用治療原理。

由于跡象和癥狀相似，膽汁回流與胃酸回流很難被區分，并且這兩種情況經常同時發生。與胃酸回流不同，膽汁回流刺激胃，經常導致上腹部發生陣痛或灼痛。其它跡象和癥狀可以包括：頻繁心灼熱(heartburn)，即，胸部有灼燒感，有時會蔓延至咽喉并伴有口酸；惡心；嘔吐膽汁；咳嗽；或聲音嘶啞。

當下段食管括約肌(LES)機能失常(malfunction)時，膽汁和胃酸回流進入食管。LES將食管和胃分離。正常情況下，它的開放僅允許食物進入胃，然后緊閉。但是，如果瓣膜異常松弛或者變弱，胃酸和膽汁可以返流回食管，導致心灼熱及后續的(ongoing)炎癥反應，這可能會導致嚴重的并發癥。

粘性的粘膜層可以保護胃不受胃酸的腐蝕，但是食管缺乏該保護作用，這就是為什么膽汁回流和胃酸回流能夠嚴重損害食管組織的原因。并且，雖然膽汁回流其自身即可損傷食管-甚至當回流液的pH值為中性或堿性時，但膽汁與胃酸聯合回流似乎特別有害，增加了并發癥的風險。