[發明專利]用于治療多汗癥的抗膽堿能格隆溴銨酯

在審

• 申請號: 201480015677.0
• 申請日: 2014-03-14
• 公開（公告）號: CN105050596A
• 公開（公告）日: 2015-11-11
• 發明（設計）人: N·S·博多爾;D·安古洛
• 申請（專利權）人: 博多爾實驗儀器公司
• 主分類號: A61K31/40
• 分類號: A61K31/40;A61P43/00;A61P17/00;A61Q15/00;A61K8/49
• 代理公司: 隆天知識產權代理有限公司 72003
• 代理人: 吳小瑛;王芝艷

背景技術

之前已經描述了各種抗膽堿能化合物，但都不是最佳的。

毒蕈堿受體拮抗劑是經常使用的治療劑，其通過阻斷其結合到在平滑肌、心肌和腺細胞上的神經效應器位點處以及在周圍神經節中和在中樞神經系統(CNS)中的毒蕈堿型膽堿能受體上來抑制乙酰膽堿的效果。但是，它們的副作用(包括口干、畏光、視力模糊、排尿躊躇和潴留、嗜睡、頭暈、煩躁、易怒、定向力障礙、幻覺、心動過速和心律失常、惡心、便秘以及嚴重的過敏反應)常常限制其臨床用途。抗膽堿能藥對目標區域如汗腺(在那里，毒蕈堿受體的局部阻斷將具有臨床益處)的局部給藥將是合意的治療策略。但是目前使用的局部抗膽堿能藥表現出不想要的全身性副作用，這會限制可以安全給藥的劑量。

格隆溴銨是具有降低的CNS相關副作用的季銨抗膽堿能藥，因為它們不能穿過血腦屏障；但是，因為格隆溴銨主要以原型藥物或活性代謝物形式排出，其局部給藥常常與通常不合意的抗膽堿能全身副作用聯系在一起。為了提高抗膽堿能藥的治療指數，軟性藥物法已經應用于從各種先導化合物開始的多種不同設計，但是需要具有臨床上有意義的生物活性的其它新型軟性抗膽堿能藥。這些新型毒蕈堿拮抗劑—正如所有其它軟性藥物一樣，設計為在施用位置處引出它們的預期藥理作用，但是在進入全身循環時快速代謝成它們的已設計好的非活性代謝物并迅速排出到體外，導致降低的全身性副作用和提高的治療指數。

軟性抗膽堿能兩性離子已經描述在美國公開號2012/0141401以及其相關專利US8,071,693；7,538,219和7,417,147中。軟性抗膽堿酯已經描述在美國公開號2012/0177590以及其相關專利US8,147,809；7,576,210和7,399,861中。盡管這些公開的申請和專利確定了抗膽堿能藥的兩性離子或酯形式用于治療多汗癥的潛力，活性和作用持續時間出乎預料的高，基于公布的瞳孔散大數據的比較，是未知的或此前未描述過的。

多汗癥是一種特發性病理狀態，其特征是超出冷卻身體所需的過量的、無法控制的出汗。汗腺的機能亢進以及其膽堿能刺激的紊亂已被描述為是這種癥狀的可能原因。已知影響大約3％的人口。多汗癥不僅導致社交方面的強烈尷尬，甚至還會影響人的職業。

多汗癥最通常涉及一個或幾個區域，尤其是手、腋窩、腳或面部，盡管其甚至可能涉及整個身體。腋窩多汗癥是最常見的形式，然后是手掌多汗癥。單獨的止汗劑通常對治療這種過度出汗無效。口服藥物偶爾有效，但是可能具有副作用。其它治療選擇包括手術操作，例如內鏡下胸交感神經切除術。盡管手術使約40％至90％的受影響個體永久受益，其是侵入性的，需要全身麻醉，并且并非不存在潛在的副作用。多達50％的經歷胸交感神經切除術的人出現了軀干或大腿的代償性的和惱人的多汗。

阻斷由自主神經釋放的乙酰膽堿對汗腺的作用的A型肉毒神經毒素(BOTOX)已經證明在多汗癥中有效。向受影響個體的手掌或腋下注入微量的BOTOX導致了統計學上顯著的益處。該效果持續數月，但是需要重復注射，并且對于兒童患者通常并非合適的選擇。

具有高出汗減少活性、長持續時間以及較少副作用的非侵入性、方便和有效的治療方法將是治療多汗癥的受歡迎的選擇。

外用格隆溴銨之前已用于治療與糖尿病自主神經病變相關的味覺性出汗。在這種疾病中，在患者攝取食物后不久開始出汗(通常汗量極大)，從前額開始，隨后波及面部、頭皮和頸部。將格隆溴銨溶液施加到患者面部，這阻止了味覺性出汗。

同樣地，格隆溴銨之前還已經用于治療與弗萊氏綜合征(其可以在腮腺切除術后出現)相關的味覺性出汗。弗萊氏綜合征據信是由于切斷的腮腺副交感神經纖維造成的面部汗腺的異常神經再支配而導致。

在糖尿病味覺性出汗和弗萊氏綜合征中，由飲食的特定刺激引發嚴重的面部出汗。此外，各種情況下的出汗是截然不同的神經病理學過程的結果。與之相反，多汗癥在沒有特定刺激的情況下自發地發生。

本發明部分涉及以下發現：向哺乳動物每日局部施用5％濃度的軟性抗膽堿能化合物克服了治療多汗癥方面的許多現有難題。在此前公開的比較軟性抗膽堿能化合物與格隆溴銨的瞳孔散大研究中，與格隆溴銨相比，相當的活性似乎需要多達五倍(5×)或更高濃度的軟性抗膽堿能化合物。令人驚訝地，本發明的化合物可以在臨床上顯著減少汗液產生，其水平類似于使用相當劑量的格隆溴銨所報道的汗液減少，潛在地使其成為多汗癥的合適的治療選擇。