[發(fā)明專利]作為抗癌藥物的GEM-二氟化C-糖苷化合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201480015506.8
• 申請日: 2014-01-13
• 公開（公告）號: CN105246899A
• 公開（公告）日: 2016-01-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: S·N·斯利拉堤
• 申請（專利權(quán)）人: 艾德瓦諾米科斯公司
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61K31/365;A61P35/00;C07D309/10
• 代理公司: 上海一平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 崔佳佳;馬莉華

相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求2013年1月14日提交的美國臨時專利申請61/752,075的優(yōu)先權(quán)，其說明書通過引用納入本文。

背景技術(shù)

(a)領(lǐng)域

所揭示的主題總體上涉及新型化學(xué)化合物和方法。更具體地說，本發(fā)明提供含gem-二氟化化合物的鬼臼毒素新型衍生物，其具有改善的構(gòu)象和化學(xué)穩(wěn)定性以及細(xì)胞毒性，本發(fā)明還提供此類化合物的合成和使用方法。優(yōu)選的化合物可用于治療異常細(xì)胞生長，例如癌癥。

(b)相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)

鬼臼毒素1是從兩種植物，盾葉鬼臼(Podophyllumpeltatum，北美)和桃兒七(Podophyllumemodi，亞洲)的根分離的木酚素(lignan)。其通過抑制微管蛋白聚合而具備強(qiáng)烈的抗有絲分裂活性。其毒性太強(qiáng)而無法用于化療，在結(jié)構(gòu)修飾后可獲得許多抗腫瘤化合物。其中出現(xiàn)了糖基化衍生物，其是一種通常毒性較低而水溶性更高的化合物。例如，依托泊苷2用于治療小細(xì)胞肺癌、膀胱癌和睪丸癌、淋巴瘤、急性白血病和卡波西肉瘤。

鬼臼毒素的含氮衍生物，例如GL-3315、NPF6或TOP-537也顯示出非常令人感興趣的活性。

衍生自脫甲基表鬼臼毒素結(jié)構(gòu)的這些分子，例如，化合物2、3和4，是拓?fù)洚悩?gòu)酶II的抑制劑，該酶催化兩條DNA鏈的基因巧合，然后對其進(jìn)行改造。

用gem-二氟化糖苷取代胺官能團(tuán)的鬼臼毒素的含氮化合物已在美國專利號8,236,935中見諸報道。這些化合物8和9具有顯著的細(xì)胞毒性，糖苷部分的存在改善了這些化合物在水性介質(zhì)中的溶解度，gem-二氟亞甲基不僅模擬氧原子，還防止糖苷部分從核心結(jié)構(gòu)上水解，因此改善了這些分子的藥理學(xué)活性。然而，該類分子以構(gòu)象不穩(wěn)定的端基異構(gòu)混合物存在，可能會因開環(huán)過程導(dǎo)致降解，因此造成生物學(xué)活性喪失，還可能藥代動力學(xué)特性不佳。

因此，本領(lǐng)域需要構(gòu)象穩(wěn)定性改善的、含gem-二氟化化合物的鬼臼毒素衍生物。

此外，本領(lǐng)域需要化學(xué)穩(wěn)定性改善的、含gem-二氟化化合物的鬼臼毒素衍生物。

此外，本領(lǐng)域需要針對癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性改善的、含gem-二氟化化合物的鬼臼毒素衍生物。

本領(lǐng)域還需要合成含gem-二氟化化合物的鬼臼毒素衍生物的新型合成方法和工藝。

綜述

本發(fā)明描述了一類新型鬼臼毒素衍生物，其包含gem-二氟化和固定的糖苷環(huán)。除了構(gòu)象和化學(xué)穩(wěn)定性改善外，本發(fā)明的一類新型化合物還出乎意料地表現(xiàn)出針對幾種癌細(xì)胞系的細(xì)胞毒性顯著改善，特別是針對那些耐藥細(xì)胞系。本發(fā)明還描述了合成這些化合物的新型合成方法和工藝，而這些化合物通過已公開的方法無法獲得。此類化合物單用或與其它治療，例如化療聯(lián)用可以用作治療不同類型癌癥的化療劑。

按照一實施方式，本發(fā)明提供式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物：

式中：

R可以是氫原子或選自以下的基團(tuán)：直鏈或支鏈烷基、芐基、乙酰基或苯甲酰基，

R¹和R²相同或不同，它們是氫原子或選自以下的羥基保護(hù)基團(tuán)：直鏈或支鏈烷基、芐基、苯甲酰基、乙酰基或新戊酰基，或CR’R”型的縮醛(acetal)基團(tuán)，其中R’和R”相同或不同，它們是氫原子或選自以下的基團(tuán)：直鏈或支鏈烷基、芳基或烷基-芳基，

R³可以是氫原子或選自以下的基團(tuán)：直鏈或支鏈烷基、芐基、苯甲酰基、乙酰基或新戊酰基，

R⁴代表OR”’、NGR’GR”、N₃或鄰苯二甲酰亞胺，其中R”’可以是氫原子或選自以下的羥基保護(hù)基團(tuán)：直鏈或支鏈烷基、芐基、苯甲酰基、乙酰基或新戊酰基，GR’和GR”相同或不同，它們是氫原子或選自以下的基團(tuán)：直鏈或支鏈烷基、芐基、苯甲酰基(benzyol)、乙酰基、烷氧基羰基,烯丙基氧基羰基或芐氧基羰基，